自然界所有已知生命，从细菌到人类，都使用一套由20种标准氨基酸组成的“字母表”来构建蛋白质。这引发了一个深刻的科学猜想：生命能否在更简化的基础上运行？

2026年4月30日，哥伦比亚大学Harris H. Wang团队在Science 在线发表题为Toward life with a 19–amino acid alphabet through generative artificial intelligence design的研究论文（Liu Liyuan为第一作者），该研究给出了肯定答案。

一个国际研究团队利用生成式人工智能，成功将大肠杆菌所有必需蛋白质中的一种氨基酸完全替换，创造出了在实验室中稳定存活、可正常增殖的“19氨基酸”菌株，向构建全新简化合成生命迈出了关键一步。

核心目标：挑战生命构成的“最小集”

研究团队瞄准了结构相似的三种氨基酸：异亮氨酸、缬氨酸和亮氨酸。他们提出一个大胆假设：能否用后两者完全替代前者，从而将生命构成的“字母表”从20个精简到19个？异亮氨酸是理想的尝试目标，因其在进化中稳定性较低，常被缬氨酸替代。理论上可行，但实践中替换细胞内成千上万个异亮氨酸残基而不破坏蛋白质功能，是巨大挑战。

AI破局：从“简单替换”到“智能重设计”

初步尝试证实了复杂性：当研究人员试图将大肠杆菌39个关键蛋白质中的所有异亮氨酸“粗暴”地置换成缬氨酸或亮氨酸时，超过一半的蛋白质（57%）丧失了功能，导致细胞无法存活。

真正的突破来自AI工具的引入。研究团队利用蛋白质语言模型和基于结构的深度学习模型，对需要改造的蛋白质进行“智能重设计”。这些AI不仅能预测蛋白质的精确三维结构，还能推演单个氨基酸改变带来的连锁影响，从而在替换目标氨基酸的同时，智能引入必要的“补偿性突变”来维持结构的稳定与功能。

利用生成式人工智能简化标准氨基酸字母表（图源自Science）

里程碑成果：重构细胞“核心机器”

研究聚焦于细胞中最核心、最保守的“蛋白质合成工厂”——核糖体。它由52个蛋白质组成，任何一处设计失误都可能导致细胞死亡。团队利用AI工具，成功对这52个蛋白质中全部的382个异亮氨酸位点进行了重新设计与替换。

最终，所有重新设计的蛋白质被组装进大肠杆菌基因组，创造出了名为Ec19的工程菌株。令人振奋的是，Ec19 菌株生长旺盛，其适应度达到野生型的90%以上。在实验室连续传代超过450代后，其基因组保持稳定，没有发生“倒退”突变重新编码异亮氨酸，证明了这种简化生命形式的遗传稳定性和进化可行性。

深远意义：探索生命起源与设计新边界

这项工作远超技术本身：

1.验证生命可简化性：首次在活细胞中系统性证明，地球生命通用的20氨基酸“字母表”并非不可简化的绝对底线，为理解生命早期进化与化学约束提供了直接证据。

2.展示AI驱动设计的威力：成功将生成式AI与精密基因组工程结合，为重新编程生命的基本组件提供了强大范式，未来可用于设计具有全新特性的非天然生物。

3.通往全新合成生命：这项研究为最终构建出一个完全使用19种（甚至更少）氨基酸、能够独立生存的合成生物体提供了清晰的“路线图”。

这项研究标志着合成生物学从“阅读”和“编辑”生命，迈向了更深层次的“重新设计”生命基本规则的新阶段。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aeb5171