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Nature子刊：澳门大学路嘉宏等利用AI“智造”阿尔茨海默病新药
- 2026-05-06 17:27:43
- 来源：医药头条
功能失调的自噬——一个关键的细胞清洁过程——是大脑衰老和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病，AD）的关键驱动因素。然而，通过增强自噬来开发有效治疗方法一直具有挑战性，因为大多数已知化合物通过广泛的mTOR通路起作用，存在副作用风险，而且很少有化合物能有效穿透大脑。
2026年4月24日，澳门大学路嘉宏、杭州德睿智药科技有限公司牛张明共同通讯在Nature Biomedical Engineering（IF=26.7）在线发表题为DeepDrugDiscovery identifies blood–brain barrier permeable autophagy enhancers for Alzheimer’s disease的研究论文。
该研究开发了一个名为DeepDrugDiscovery的AI驱动药物筛选平台，通过机制感知型虚拟筛选，成功从百万分子库中鉴定出两种能高效穿透血脑屏障的mTOR非依赖性自噬增强剂——Omb（万寿菊素）和2-HCA（2-羟基肉桂酸）。
这两种化合物在细胞、线虫及小鼠AD模型中，均能有效清除Aβ和Tau聚集体，恢复记忆功能，为AD治疗提供了极具潜力的候选药物。
自噬是真核细胞中一种进化上保守的细胞过程，对于细胞废物清除和物质回收至关重要。这种依赖于溶酶体的途径会降解受损和不需要的细胞亚单位（如细胞器和错误折叠的蛋白质），维持中枢神经系统（CNS）的稳态。越来越多的证据强调了自噬功能障碍在神经退行性疾病（特别是AD）的发病和进展中的潜在驱动作用。
自噬增强剂在AD中的临床转化仍然充满挑战。尽管大多数已知的自噬增强剂通过mTOR依赖性途径起作用，但它们的临床转化受到限制。靶向mTOR非依赖性途径是一个有前景的替代方案，可能具有更好的安全性。
然而，推进这一策略受到两个主要因素的阻碍：药物靶向的生物学机制的多样性，以及此类化合物实现足够血脑屏障（BBB）穿透的内在困难。
DeepDrugDiscovery工作流程（图源自Nature Biomedical Engineering）
该研究开发了DeepDrugDiscovery—一个具有机制感知能力的、AI驱动的筛选平台，整合了ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）和血脑屏障（BBB）通透性预测。该平台成功识别出新型的、不依赖mTOR的自噬增强剂，其中两种先导化合物显示出能够穿越血脑屏障、清除AD相关蛋白聚集体，并在蠕虫和小鼠AD模型中恢复记忆功能。
该工作建立了一个可扩展的、AI驱动的、整合跨物种验证的流程，以快速发现针对高未满足医疗需求疾病的基于机制的治疗方法。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41551-026-01667-x
