PNAS：守护耳内“天线”的骨架，山西第一医科大学付小龙等团队发现Tmem30b蛋白是维持听觉毛细胞精细结构的关键，其缺陷导致早发耳聋

2026-05-07 10:27:44
来源：医药头条

耳蜗内的机械传导依赖于毛细胞束的精确结构，然而，作者对控制该声波感受结构形成与维持机制的认知仍然有限。

2026年4月29日，山西第一医科大学付小龙和东南大学柴人杰共同通讯在PNAS 在线发表题为Regulation of Tmem30b-mediated apical membrane homeostasis in auditory outer hair cells is critical for hearing的研究论文。

该研究鉴定出Tmem30b（一种磷脂翻转酶伴侣蛋白）是外毛细胞（OHCs）中表达的关键调控因子。尽管在出生后第5天（P5）时，Tmem30b最初定位于核膜，但在成熟过程中，它转位至静纤毛及其下方的表皮板并稳定存在。Tmem30b−/−小鼠表现出早发性听力损失，而前庭和视网膜功能得以保留。值得注意的是，突变小鼠外毛细胞静纤毛的紊乱始于P7，这与Tmem30b在静纤毛中首次出现的时间点相吻合。

在机制上，Tmem30b与Atp8b1协同作用以调控磷脂不对称性；该复合体的解聚会破坏外毛细胞束的稳定性。至关重要的是，通过腺相关病毒（AAV）介导将Tmem30b递送至毛细胞，能够减轻Tmem30b−/−及Atp8b1−/−小鼠的静纤毛缺陷。此外，毛细胞特异性过表达Tmem30b可保护小鼠免受噪声性和氨基糖苷类药物诱导的听力损失。

综上所述，该研究结果确立了Tmem30b作为外毛细胞束关键组织者的地位，并强调了Tmem30b–Atp8b1介导的脂质调控作为听力损失的治疗靶点。

听力损失是人类最常见的影响功能性能力的疾病，对健康造成显著影响，全球约有4.3亿人受累。感音神经性听力损失（SNHL）是最常见的类型，其病因通常源自遗传因素。值得注意的是，在遗传性SNHL病例中，近50%可归因于毛细胞（HC）富集基因的突变，尽管在耳蜗感觉上皮中，HC仅占细胞总数的约十分之一。

HC排列成单排的内毛细胞（IHC）和三排的外毛细胞（OHC），位于基底膜（BM）与盖膜（TM）之间。IHC将听觉信息传递至初级听觉神经元，而OHC则发挥放大器功能，使耳蜗成为高度灵敏且精准的声音处理器。

顶部的HC具有精确呈“阶梯”状排列的静纤毛束，该结构由类晶状体肌动蛋白核心以及诸如可塑蛋白、束蛋白和espin等交联蛋白稳定。静纤毛之间通过顶端连接相互连接，这些顶端连接是由CDH23和PCDH15二聚体构成的细胞外纤维。这些连接锚定于MET通道复合体，该复合体包括TMC1、TMC2、LOXHD1和TMIE等亚基。

声音引起的纤毛束偏转增加了顶端连接的张力，从而开启MET通道，触发阳离子内流、去极化以及神经递质释放。然而，尽管静纤毛束及静纤毛间顶端连接在听觉转导中发挥关键作用，但目前对静纤毛稳态的全面理解仍不明确。

图1.Tmem30b在听力正常人（HCs）中的过表达可减轻噪声性听力损失（摘自PNAS）

磷脂酰丝氨酸（PS）在质膜的外叶和胞质叶之间呈不对称分布。这种不对称性由P4-ATP酶（通常称为PS翻转酶）主动维持，该类酶将PS等磷脂从质膜外叶转运至胞质叶。这些酶对于多种生物学过程至关重要，包括蛋白质转运、细胞凋亡以及神经发育。已有报道表明P4-ATP酶在听觉系统中发挥关键作用。

例如，ATP8B1突变与患有肝内胆汁淤积症患者的进行性听力损失相关，而ATP8A2则对听觉功能和螺旋神经节神经元存活至关重要。近期，ATP11A被鉴定为DFNA33（一种感音神经性听力损失）的致病基因。

大多数P4-ATP酶的正确折叠与运输依赖于来自跨膜30蛋白家族的β亚基，该家族包括Tmem30a、Tmem30b和Tmem30c。Tmem30a是P4-ATP酶最常见的β亚基形式。最近的一项报告表明，Tmem30a在维持HC极性中起关键作用。然而，迄今为止，尚未发现Tmem30b与任何疾病相关联，其功能在很大程度上仍属未知。

在本研究中，作者鉴定出Tmem30b是一个在HC成熟过程中表达上调且局限于HC的基因。利用Tmem30b基因敲除小鼠，作者证明虽然Tmem30b对于HC静纤毛的初始模式形成是非必需的，但它对于维持其形态和MET通道功能至关重要。从机制上讲，Tmem30b缺失破坏了HC的顶膜稳态，导致静纤毛退化和听力损失。此外，作者发现HC中Tmem30b的过表达能有效保护小鼠免受噪声诱导和氨基糖苷类药物诱导的听力损失。

总之，该研究确立了Tmem30b作为HC维持的关键调控因子，并提示其可作为听力损失的潜在治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2531557123