小胶质细胞是大脑中常驻的免疫细胞，如同大脑的 “清道夫”，负责清除代谢废物、入侵的病原体和受损死亡的神经细胞，同时也是调控大脑神经炎症的核心角色。

近年来，全基因组关联研究已反复证实，小胶质细胞介导的慢性神经炎症，正是阿尔茨海默病（AD）发生发展的核心病理特征之一。在正常的衰老过程中，人体所有分裂的细胞都会持续积累体细胞突变，平均每年新增数十个单核苷酸变异，其中绝大多数是不影响细胞功能的 “中性突变”；但如果突变恰好发生在调控细胞增殖与存活的癌症驱动基因上，就可能赋予细胞异常的增殖优势，引发克隆性扩增，最终走向癌变。

一个长期困扰科学界的谜题是：大脑中的小胶质细胞会终身增殖，同样会积累这些癌症驱动基因的突变，却几乎不会发展成脑部肿瘤。如今，发表在顶刊Cell上的一项重磅研究，终于揭开了这个谜题的答案，同时也为阿尔茨海默病的发病机制带来了颠覆性的新认知！

来自波士顿儿童医院、哈佛医学院、Broad 研究所等机构的研究团队证实，这些在小胶质细胞中积累的癌症驱动突变，非但不会引发癌变，反而会驱动细胞进入持续的促炎与异常增殖状态，加剧大脑神经炎症和神经元损伤，最终推动阿尔茨海默病的进展。

这项研究由波士顿儿童医院遗传学与基因组学部主任、霍华德・休斯医学研究所研究员 Christopher A. Walsh 博士，同部门的 Eunjung Alice Lee 博士、August Yue Huang 博士领衔，团队同时发现，这些突变与血液系统中常见的克隆性造血（CH）突变高度重合，为阿尔茨海默病的早期筛查与治疗开辟了全新方向。Walsh 直言：“我们的发现揭示了一个惊人的事实：在某种程度上，阿尔茨海默病与血液癌症有着共同的驱动机制，都由淋巴瘤、白血病中常见的同一批基因突变所推动。而这也带来了一个关键的治疗机遇——我们已经有大量靶向这些基因的抗癌药物，其中一部分或许能重新用于阿尔茨海默病的干预。”

为了系统探究癌症驱动基因突变与阿尔茨海默病的关联，研究团队设计了一套多维度、正交验证的实验体系，突破了过往研究的技术局限。此前关于克隆性造血与阿尔茨海默病关联的研究，大多采用常规深度的全外显子测序，仅能可靠检测到变异等位基因频率（VAF）大于 5%-10% 的突变，完全遗漏了占主导的低频率突变，也因此得出了互相矛盾的结论。

而在这项研究中，团队设计了覆盖 149 个癌症驱动基因的杂交捕获 Panel，结合唯一分子标识符（UMI）条形码技术，对来自 ROSMAP 队列的 190 例 AD 患者、121 例年龄匹配健康对照者的前额叶皮层脑组织样本，完成了平均深度超 1000× 的超深度靶向测序。这项技术能将测序的碱基识别错误率降低数个数量级，精准检测到 VAF 低至 0.1% 的罕见体细胞突变，最终在 AD 和对照样本中识别出 901 个体细胞单核苷酸变异（sSNVs）和 18 个体细胞插入缺失突变（sIndels），且随机抽取的变异验证准确率超 90%。

基于这套高灵敏度的检测体系，研究团队获得了首个核心发现：与健康对照大脑相比，阿尔茨海默病患者的大脑中，癌症驱动基因的体细胞突变负荷显著升高。统计分析显示，AD 患者大脑中靶向基因的 sSNVs 数量是健康对照的 1.3 倍，若仅分析仅在单一样本中出现的严格突变集，这一差异进一步扩大至 1.6 倍，且这一关联在矫正了性别、年龄、测序深度、死后间隔等混杂因素后依然显著。

除了突变数量的增加，AD 患者大脑中的突变还呈现出明确的基因富集特征：TET2、ASXL1、KMT2D、ATRX、CBL这 5 个基因的体细胞突变，在 AD 患者中出现的频率显著高于健康对照，而这些基因恰好是血液系统克隆性造血中最常见的驱动基因。

更值得关注的是，AD 相关的突变几乎全部集中在肿瘤抑制基因上，以功能失活型突变为主，而非原癌基因的激活型突变，这也解释了为何这些突变不会引发细胞癌变，却会带来其他功能异常。

从人群层面来看，39% 的 AD 患者携带上述高频突变基因的体细胞变异，而健康对照组中这一比例仅为 20%。同时，只有 AD 患者的大脑样本中出现了多个癌症驱动基因同时突变的情况，进一步证实了这些突变与 AD 的强关联。研究还发现，AD 患者大脑中这些突变的等位基因频率显著更高，意味着携带突变的细胞发生了明显的克隆扩增；通过 dN/dS 比值分析也证实，AD 大脑中的这些体细胞突变受到了更强的正向选择，相比于健康对照，AD 大脑中受到正向选择的突变细胞数量增加了 350% 以上。而这些突变带来的克隆扩增，恰恰是小胶质细胞异常激活、持续增殖的核心前提。

那么，这些携带癌症驱动突变的细胞，究竟来自大脑中的哪一类细胞？这是研究团队要解答的第二个核心问题，也带来了最颠覆的发现。团队开发了基于 CSF1R（小胶质细胞特异性表面标志物）的荧光激活核分选（FANS）技术，从脑组织中特异性富集小胶质细胞群，后续的单核 RNA 测序证实，分选后的细胞中，超 75% 为经典小胶质细胞，另有 4%-9% 为中枢神经系统相关巨噬细胞，两者共同构成了类小胶质脑巨噬细胞（MLBMs），几乎没有其他脑细胞和外周血细胞的污染。

通过对分选后的细胞群进行突变检测，研究团队发现，18 个检测的致病性驱动突变中，除 1 个非驱动突变作为阴性对照外，其余 17 个突变全部在 CSF1R+的 MLBMs 中显著富集，富集倍数最高可达 438 倍，而在 NeuN+ 的神经元中几乎检测不到这些突变。更关键的是，这些突变并非只存在于单一脑区，而是广泛分布在 AD 患者的前额叶皮层、顶叶、枕叶、颞叶和小脑等多个脑区的 MLBMs 中。同时，所有在大脑 MLBMs 中富集的 AD 相关突变，都能在患者配对的外周血样本中检测到，且血液与大脑中突变的等位基因频率呈现出明显的正相关趋势。

这一发现彻底刷新了学界的认知：这些携带癌症驱动突变的类小胶质细胞，并非来自胚胎期卵黄囊分化的大脑常驻小胶质细胞，更大概率来自外周造血系统。研究团队推测，随着年龄增长，人体血液中会出现携带克隆性造血突变的髓系细胞，而阿尔茨海默病病理进程中，血脑屏障会因衰老和炎症出现损伤、通透性增加，这些血液中的突变单核细胞便会穿过血脑屏障进入大脑，分化为与常驻小胶质细胞转录特征高度相似的 MLBMs。

与此同时，AD 大脑中淀粉样蛋白斑块、tau 蛋白缠结的沉积，会持续触发小胶质细胞的增殖与活化，而携带癌症驱动突变的 MLBMs，恰好拥有更强的增殖和存活优势，会在这一过程中快速克隆扩增，逐渐成为大脑中小胶质细胞群的主导群体。Huang 表示：“这是一个完全出乎意料的发现，它揭示了阿尔茨海默病一种全新的发病机制——外周血液中的突变免疫细胞可以进入大脑，直接参与神经退行性疾病的进程。”

这些携带突变的 MLBMs，究竟是如何推动阿尔茨海默病进展的？

研究团队通过单细胞多组学分析和体外功能实验，完整揭示了背后的分子机制。团队首先利用靶向基因分型与单细胞染色质可及性测序联用技术（GoT-ChA），对 7 例受试者的脑组织样本完成了单细胞层面的同步基因分型与表观遗传分析，结果显示，携带驱动突变的细胞在 MLBMs 中的富集程度，是神经元中的 16.21 倍，再次验证了突变的细胞类型特异性。

更重要的是，AD 患者大脑中携带突变的 MLBMs，显著富集于疾病相关小胶质细胞（DAM）的表观遗传状态，这一状态正是 AD 中公认的、与神经炎症和神经元损伤直接相关的小胶质细胞活化表型；而健康对照大脑中携带相同突变的 MLBMs，仅呈现出增殖相关的表型，并未出现促炎的 DAM 特征，这意味着 AD 大脑的病理微环境，会进一步放大突变细胞的促炎效应。

为了证实这些突变与小胶质细胞异常活化的因果关系，研究团队完成了严谨的体外功能验证：利用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术，在人诱导多能干细胞（iPSC）中精准引入了 AD 患者中最常见的TET2、ASXL1、DNMT3A杂合突变，再将编辑后的 iPSC 定向分化为诱导小胶质样细胞（iMGLs）。单细胞 RNA 测序结果清晰显示，携带这三种突变的 iMGLs，均显著富集于 DAM 状态和增殖状态，同时高表达一系列经典的促炎基因，与 AD 患者大脑中突变 MLBMs 的转录特征完全一致；基因集富集分析也证实，突变的 iMGLs 中，促炎、细胞增殖、糖酵解相关的通路均显著上调，而这些通路正是驱动小胶质细胞异常活化、加剧神经炎症的核心环节。这一系列实验直接证实，克隆性造血相关的癌症驱动突变，足以自主驱动小胶质细胞进入促炎、异常增殖的疾病相关状态，是阿尔茨海默病神经炎症的重要驱动因素，而非疾病进展带来的伴随现象。

这项研究的另一项关键价值，是解决了长期以来关于克隆性造血与阿尔茨海默病关联的争议。过往两项全外显子测序研究，曾得出克隆性造血与 AD 无关、甚至有保护作用的矛盾结论，而这项研究清晰地解释了背后的原因：驱动 AD 风险的，主要是血液和大脑中 VAF<5% 的低频率克隆性造血突变，而过往的低深度测序完全无法检测到这些低丰度突变。团队在后续的独立研究中进一步证实，血液中检测到的这些癌症驱动突变，会显著增加阿尔茨海默病的发病风险，且这一效应完全独立于目前已知的 AD 最强遗传风险因子APOE ε4 等位基因，尤其是在不携带APOE ε4 的人群中，这些突变是重要的独立风险因素。

这一发现也为阿尔茨海默病的临床转化带来了巨大的想象空间。Lee 指出：“阿尔茨海默病的早期诊断一直面临巨大挑战，因为在活体患者中获取脑组织样本进行检测几乎无法实现。而我们的发现意味着，未来可以开发基于外周血的基因筛查手段，通过检测血液中的克隆性造血驱动突变，评估个体的阿尔茨海默病发病风险，实现疾病的早筛、早预警。” 在治疗层面，这项研究也跳出了阿尔茨海默病药物研发长期聚焦的淀粉样蛋白、tau 蛋白靶点，开辟了全新的治疗方向。目前，针对TET2、DNMT3A这些克隆性造血驱动基因的靶向药物，已经在血液肿瘤的研发和临床应用中取得了诸多进展，这些已有的抗癌药物有望实现 “老药新用”，通过抑制大脑中突变 MLBMs 的克隆扩增和异常活化，阻断神经炎症的进展，为阿尔茨海默病的治疗提供全新的策略。

总体而言，这项发表在Cell上的研究，首次完整揭示了癌症驱动突变在阿尔茨海默病中的关键作用，将血液系统的克隆性造血与大脑神经退行性疾病紧密关联起来，彻底改写了学界对阿尔茨海默病发病机制的认知。研究也清晰地勾勒出这样一幅疾病进程图景：随着年龄增长，人体血液中出现携带克隆性造血驱动突变的髓系细胞，这些细胞通过受损的血脑屏障进入大脑，分化为类小胶质细胞；在 AD 大脑的病理微环境中，这些突变细胞凭借增殖优势快速克隆扩增，同时持续激活促炎通路，转变为疾病相关小胶质细胞，加剧大脑的慢性神经炎症和神经元死亡，最终推动阿尔茨海默病的不断进展。而这一机制的揭示，也为这一尚无根治手段的神经退行性疾病，带来了早期筛查与精准治疗的全新希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

August Yue Huang et al, Somatic cancer variants enriched in Alzheimer's disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.040.