结直肠癌（CRC）约占全球癌症病例及癌症相关死亡病例的10%，其发病率位居第三，死亡率位居第二。据预测，到2040年，结直肠癌新发病例数将达到320万例，较2020年估计的近200万例增长63%，这将给国民健康带来沉重负担。

尽管在手术、免疫治疗、放射治疗以及新型化学治疗药物方面已取得显著进展，但过去几十年间，结直肠癌患者的5年相对生存率并未发生明显变化。远处转移是结直肠癌患者死亡的主要原因，其中肝转移是最常见的转移事件。

约15%–20%的结直肠癌患者在确诊时即存在同步肝转移，另有18%–25%的患者在初次诊断后5年内会发生远处转移。未经治疗的结直肠癌肝转移患者中位生存期仅为6.9个月，而不可切除肝转移患者的5年生存率低于5%。因此，临床上迫切需要寻找有效的生物标志物和新的治疗靶点，以降低结直肠癌治疗的副作用并提高其成功率。

癌症的进展不再被视为一个独立事件（例如基因突变和癌细胞的过度增殖），在此过程中，周围细胞（如上皮细胞、成纤维细胞、周细胞和免疫细胞）释放的不同类型细胞因子，以及肿瘤与微环境因素之间交互作用介导的细胞信号调控，共同协调着肿瘤的发生与转移。

癌相关成纤维细胞（CAFs）通常被认为是位于肿瘤微环境中的成纤维细胞。越来越多的研究关注CAFs在特定细胞环境或外部信号下对癌症进展、免疫逃逸和恶性转移的影响。尽管免疫检查点抑制剂已深刻改变了固体肿瘤的治疗格局，但其仅对少数（约5%）结直肠癌患者有效，这可能归因于CAFs复杂的调控作用，即通过募集免疫抑制细胞并抑制免疫效应细胞的活性来改变免疫细胞环境因素。因此，一种有前景的治疗策略是抑制CAFs增强的免疫抑制作用。

模式机理图（图片源自Cell Death & Differentiation）

在CAFs功能研究过程中，传统的批量RNA测序（Bulk RNA-seq）捕获的是细胞群体的平均基因表达，可能掩盖包括CAFs在内的不同细胞类型之间的关键差异。此外，批量RNA测序无法识别和分析调控肿瘤进展的稀有但关键的细胞亚群。

单细胞RNA测序（scRNA-seq）能够表征数万个单个细胞的转录谱，从而可在单细胞水平上对异质性细胞群体进行无偏倚评估，揭示同一细胞群体内部不同类型个体间的差异。已有许多研究利用单细胞RNA测序探索了肿瘤异质性、进化谱系以及稀有亚群的检测。然而，利用单细胞RNA测序聚焦于结直肠癌来源CAFs异质性的研究仍有待进一步报道，导致该领域存在空白。

本研究引入单细胞RNA测序以揭示肿瘤内CAFs的异质性，并借此鉴定出一个以表达前蛋白转化酶枯草溶菌素6型（PCSK6）为特征的特定CAFs亚群。研究发现PCSK6在结直肠癌中表达上调，近期研究表明PCSK6参与多种人类恶性肿瘤中肿瘤细胞的增殖与迁移，但其在结直肠癌中的调控机制尚不清楚。

作者的预实验表明，与野生型（WT）CAF的条件培养基（CM）相比，PCSK6敲除（PCSK6-/-）CAF的条件培养基在促进HCT116细胞增殖、侵袭和迁移方面作用较弱，提示PCSK6在促肿瘤过程中扮演着重要角色。

在通过盲肠壁注射高转移活性结直肠癌细胞系MC38构建的结直肠癌原位小鼠模型中，PCSK6-/-小鼠表现出更小的肿瘤体积和减弱的肝脏转移结节形成。然而，PCSK6是否通过促进免疫逃逸的建立而发挥促癌作用，仍有待进一步阐明。本研究提出一个假设：CAF来源的PCSK6通过调控免疫检查点PD-L1的重新定位来促进肿瘤免疫逃逸。相关研究结果将增进作者对CAFs介导的免疫抑制的理解，并为通过靶向特定CAFs亚群开发有效的结直肠癌疗法提供启示。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01736-3