Sci Adv：一把钥匙开一把锁，上海交通大学曾汉林等团队发现SF3B1突变携带“癌症类型指纹”，可精准解锁RAS通路驱动特定肿瘤

2026-05-08 14:27:45
来源：医药头条

剪接因子突变在人类癌症中普遍存在，并导致广泛的RNA剪接失调。其中，剪接因子3B亚基1（SF3B1）是突变频率最高的剪接因子，然而其热点突变表现出谱系特异性：SF3B1R625突变主要见于黑色素瘤，而SF3B1K700E突变则主要见于血液系统恶性肿瘤。然而，这种癌症类型特异性的机制基础尚不清楚。

2026年5月1日，上海交通大学曾汉林，中国科学院北京基因组研究所刘肇祺和邢培琪共同通讯在Science Advances在线发表题为Spliceosomal mutation drives melanoma tumorigenesis via lineage-specific RAS activation的研究论文。该研究证明SF3B1R625H比SF3B1K700E能诱导更强的可变3′剪接位点激活。

机制上，隐蔽分支点周围富含多聚腺嘌呤的序列赋予了SF3B1R625H在异常剪接中的选择性优势。这种剪接偏向性导致RAS抑制剂NF1的优先错误剪接，从而在鼠模型中引发RAS过度活化并加速黑色素瘤进展。

本研究通过证明不同的热点突变利用谱系特异的剪接易损性驱动肿瘤发生，重新定义了SF3B1突变的致癌范式，并确立RAS激活作为SF3B1R625H驱动黑色素瘤的关键机制，将RAS通路定位为SF3B1突变型黑色素瘤中可靶向的治疗靶点。

在真核细胞中，基因表达需要在细胞核内通过内含子的剪接和外显子的连接，将前体mRNA加工为成熟mRNA。癌细胞能够“劫持”这一剪接机制，诱导特定的剪接异常，从而驱动肿瘤的发生和发展。对癌症进行的全面基因组分析已鉴定出人类癌症中剪接因子的反复突变，为癌症中剪接功能失调提供了最直接的证据。

核心RNA剪接因子SF3B1的突变在各种癌症类型中最为常见，且以“热点”杂合点突变的形式出现。对SF3B1热点突变影响RNA剪接的分析一致表明，这些突变使用了异常的分支点核苷酸，表现为隐蔽性3′剪接位点（3′ss）使用增加，并导致可变剪接事件。由此产生的异常剪接转录本通常会引发无义介导的mRNA降解（NMD），从而导致数百个靶基因的mRNA表达下调。

频繁突变的SF3B1残基在不同癌症谱系中显示出明显的排他性。例如，SF3B1的K700残基主要突变于血液系统恶性肿瘤中，包括骨髓增生异常综合征（MDS）和慢性淋巴细胞白血病（CLL），而R625位置的突变则主要与黑色素瘤相关，包括葡萄膜黑色素瘤（UVM）、黏膜黑色素瘤（MM）和皮肤黑色素瘤（SKCM）。这种癌症特异性的原因尚不清楚。

图1.SF3B1R625突变驱动黑色素瘤发生的机制模型（摘自Science Advances）

近期在MDS、CLL、MM、UVM 和乳腺癌背景下，针对由突变型SF3B1驱动的异常剪接的功能性研究，已开始阐明维持SF3B1突变型癌症所需的具体异常剪接事件。此外，在髓系白血病背景下的研究已发现，SF3B1突变赋予了对剪接的进一步调控、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制以及特定代谢扰动的治疗易感性。

这些机制层面的见解强调了SF3B1突变通过破坏不同细胞通路中基因（如MAP3K7、BRD9、PPP2R5A等）的剪接来驱动肿瘤发生的作用。然而，这些研究主要集中于K700E突变。目前，旨在揭示R625突变相关癌症的致癌机制的研究存在不足。

SF3B1R625H突变常见于黑色素瘤，其在UVM中的突变频率为14%至29%，在MM中为12%。目前尚不清楚为什么SF3B1R625突变（而非SF3B1K700E突变）优先发生于黑色素瘤。

为解答上述问题，作者将SF3B1K700E和SF3B1R625H突变分别引入正常人黑色素细胞（NHM）和K562慢性髓系白血病细胞系中，以研究这两种不同的SF3B1热点突变所引起的残基特异性剪接异常。作者发现，与SF3B1K700E相比，SF3B1R625H导致的隐蔽性替代3′ss转换总体更多，这是由于R625H特异性内含子序列在隐蔽性分支点（BPS）周围富含聚腺嘌呤（poly-A）。

值得注意的是，关键的RAS抑制剂——NF1，优先被SF3B1R625H突变误剪接并失活，从而导致RAS激活、体外细胞生长加速以及小鼠模型中黑色素瘤生长增强。该研究结果揭示了与SF3B1突变相关的不同剪接偏好性，并强调了NF1误剪接和RAS激活是SF3B1R625突变介导的黑色素瘤的关键驱动因素。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz8289