T细胞耗竭（T cell exhaustion）是慢性感染和肿瘤中常见的T细胞功能障碍状态。耗竭的T细胞增殖能力下降、效应分子（如IFN-γ、TNF-α）分泌减少，并高表达抑制性受体（如PD-1、CTLA-4、TIM-3）。虽然免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）可以部分逆转耗竭，但许多患者仍无法恢复完全的T细胞功能。蛋白质稳态（proteostasis）是指细胞内蛋白质合成、折叠、运输和降解的平衡状态。其中，“泛素-蛋白酶体系统”负责标记和降解受损或错误折叠的蛋白质，而E3泛素连接酶是这一系统中的“标签工”——它们特异性地识别靶蛋白并为其添加泛素链，从而引导蛋白被降解。

T细胞是我们免疫系统的关键组成部分，是对抗感染和疾病的重要保护者。但它们的防御能力是有限的。T细胞并非取之不尽的保护者。通常，当T细胞参与杀伤肿瘤细胞后，它们会“燃尽”自己，陷入一种称为T细胞耗竭的功能障碍状态。从耗竭中恢复——或者完全避免耗竭——将极大地有助于它们战胜疾病。如今，将T细胞从“燃尽”中拯救出来并使它们恢复抗癌状态，是癌症免疫治疗领域的一个主要焦点。

加州大学圣地亚哥分校生物科学学院Ananda Goldrath教授实验室在《Cell》期刊上发表的新研究，在我们目前对T细胞耗竭的理解中发现了一个意想不到的因素。

蛋白质回收失灵如何导致T细胞耗竭

蛋白质稳态是一个由细胞过程组成的网络，负责协调细胞内蛋白质的正确构建、运动和破坏。该网络的一个组成部分是细胞内的一种回收功能。健康细胞会持续拆解老旧和受损的蛋白质，以保存能量并重复利用构件来制造新蛋白质。

这项由Goldrath实验室的博士后研究员Nicole Scharping领导，并包括拉霍亚免疫学研究所和阿肯色大学医学科学家的研究（该研究还被选为《Cell》封面文章），揭示了蛋白质回收功能受损是T细胞耗竭的出人意料的罪魁祸首。

Scharping说：“我们发现，耗竭T细胞的回收程序正在崩溃，导致受损和错误折叠的蛋白质堆积起来，无处可去。”

给老旧蛋白“贴标签”以恢复功能

但该研究还发现了一种通过修复破损的回收功能并恢复正常蛋白质稳态来逆转错误折叠蛋白积累的方法。Scharping说，这个问题可以通过“标记和分拣”修复来解决。一个称为E3连接酶的酶家族在回收设施中充当“贴标签者”，给老旧蛋白贴上标签，以便细胞知道要分解它们。

Scharping说：“在耗竭的T细胞中，许多这些酶被关闭，回收工作停滞。当我们恢复特定的E3连接酶时，堆积物被清除，T细胞恢复了功能，在清除肿瘤方面表现更好。”

研究人员指出，蛋白质加工受损并非功能失调的T细胞所独有。这一发现提示，蛋白质回收受损可能将原本不相关的疾病的生物学过程联系在一起。

Goldrath（分子生物学系教授）说：“我们认为这种蛋白质稳态的丧失类似于帕金森病和阿尔茨海默病等蛋白质聚集疾病中神经元发生的情况。将这些细胞从耗竭中拯救出来，可以改善T细胞对慢性感染和肿瘤的反应能力。”

这些工具为免疫治疗揭示了什么

这一发现得益于质谱技术的应用——一种鉴定和测量分子质量的先进分析方法，由加州大学圣地亚哥分校（细胞与发育生物学系）Eric Bennett教授实验室和拉霍亚免疫学研究所全球自身免疫研究所助理教授Samuel Myers实验室领导。质谱技术提供了同时检查数千种蛋白质的能力，并提示NEURL3、RNF149和WSB1是负责恢复T细胞回收功能的E3连接酶。

当这些连接酶被恢复、蛋白质积累的阻滞被清除后，研究人员发现他们可以提高细胞疗法对抗癌症的效力。虽然这项新研究是在小鼠中进行的，但研究人员指出，类似的策略可应用于人类癌症的免疫治疗。

Goldrath说：“我们揭示了T细胞失去抗癌能力的一种机制，现在我们有了一个靶点，可以用来设计干预措施，改善对免疫治疗的反应，并预防慢性感染。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Nicole E. Scharping et al, Proteostasis sustains T cell differentiation potential and tumor-infiltrating lymphocyte function, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.02.019.