结直肠癌是全球第三大常见癌症，其致死主因并非原发肿瘤，而是远处转移，其中肝脏是“重灾区”，超过70%的死亡与之相关。目前，肝转移患者生存率极低，治疗手段有限，尤其对占大多数的“冷肿瘤”（微卫星稳定型）而言，免疫疗法常常失效。一个核心难题在于：肝脏这个“土壤”为何如此“肥沃”，能助长癌细胞“种子”疯狂生长？

2026年5月5日，南京医科大学第一附属医院孙跃明/Wang Xiaowei及中山大学肿瘤防治中心谢丹共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为“ENO2 drives tumor cell-induced M2 macrophage polarization to promote colorectal cancer liver metastasis”的研究论文，该研究揭示了背后的关键“黑手”——癌细胞通过一个前所未有的蛋白质复合物，直接“策反”肝脏中的免疫细胞，为其转移铺平道路。

锁定“内应”：高表达ENO2的癌细胞是转移元凶

研究团队首先对发生肝转移与未转移患者的肿瘤组织进行单细胞测序对比分析，发现了一个关键线索：在肝转移患者的癌细胞中，一种名为乙醇酸酶2（ENO2） 的蛋白表达水平异常升高。传统上，ENO2被视为糖酵解通路中一个普通的代谢酶。然而，功能实验证实，这群ENO2高表达的癌细胞具有更强的侵袭和转移能力，是驱动肝转移的“元凶”细胞亚群。

揭秘“策反”机制：ENO2与MIF形成致命联盟

代谢酶如何驱动转移？研究发现了其“不务正业”的关键功能：ENO2能与另一种名为巨噬细胞迁移抑制因子（MIF） 的蛋白直接结合，形成稳定的“ENO2-MIF蛋白质复合物”。这一结合，如同给MIF上了“保险”，有效阻止了MIF被正常的细胞降解机制所清除。

MIF是一种重要的炎症信号分子。当它被ENO2稳定下来后，便在肿瘤微环境中持续发出“错误指令”。这些指令的核心目标是肝脏中丰富的肿瘤相关巨噬细胞。本应攻击癌细胞的巨噬细胞，在持续不断的MIF信号“洗脑”下，被“策反”成了帮助肿瘤的M2型巨噬细胞。空间转录组分析证实，ENO2高的癌细胞周围，确实聚集着大量的M2型巨噬细胞，共同形成了一个极度免疫抑制的“保护罩”，促进血管生成、抑制杀伤性T细胞，从而助力癌细胞在肝脏定植与生长。

单细胞图谱揭示肝转移病灶恶性程度有所提高（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

破局之道：靶向“罪恶轴心”展现治疗潜力

这一发现将ENO2定义为连接癌细胞内在特性与外部免疫微环境重塑的多功能“协调者”。更重要的是，研究为治疗提供了新靶点。既然ENO2-MIF复合物是“罪恶轴心”，破坏它就能瓦解联盟。研究人员使用一种已知的MIF抑制剂——吡硫酮进行测试。在结直肠癌肝转移的小鼠模型中，吡硫酮能有效抑制M2巨噬细胞极化，并显著减轻肝脏的转移负担。敲除癌细胞中的ENO2基因，也能取得类似的抑癌效果。

总结与展望

这项研究首次阐明，癌细胞通过ENO2-MIF轴这一非代谢功能，主动驯化肝脏免疫微环境，是肝转移的关键驱动力。它打破了传统上对代谢酶功能的认知，为理解肿瘤转移提供了全新视角。更重要的是，研究直接验证了靶向ENO2-MIF相互作用的治疗策略在临床前模型中的有效性，为攻克预后极差的结直肠癌肝转移，提供了极具前景的新药研发方向。未来，针对这一轴心的抑制剂，或可与现有疗法结合，为患者带来新的希望。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02732-2