内皮细胞（ECs）损伤是肝移植（LT）后急性细胞排斥反应的始动因素。然而，移植后新生内皮细胞的起源与特征仍存在争议。

2026年5月1日，浙江大学张鸿坤，凌琪和徐清波共同通讯在Journal of Hepatology 在线发表题为“CD34⁺ cell-Derived Endothelial Cells Orchestrate Vascular and Immune Remodeling in the Transplanted Liver”的研究论文，该研究利用来自13例人类和4例小鼠同种肝移植物的单细胞RNA测序数据，作者绘制了内皮细胞的功能图谱。通过CAG；R26-tdTomato和Cd34-CreERT2；R26-tdTomato小鼠的同种异体原位肝移植模型，作者确认了内皮细胞的细胞起源。作者应用CellChat、多重免疫组织化学以及体外共培养模型，探究了内皮细胞与T细胞交互作用的机制。利用基于血小板的生物递送系统，作者实现了对CXCL12单克隆抗体（αCXCL12）的靶向递送，以减轻排斥反应。

结果显示移植肝中的内皮细胞存在双重起源，分别源于供体和受体。受体来源的内皮细胞以高CD34表达、高干细胞性和促炎特征为标志。结合遗传谱系示踪小鼠与原位肝移植模型，作者发现受体CD34阳性细胞来源的内皮细胞在肝移植后两周达到峰值，并在四周时下降，这与排斥反应的高峰期一致。作者发现，CD34阳性内皮细胞通过CXCL12-CXCR4轴和共刺激分子募集并活化Th1细胞和细胞毒性CD8阳性T细胞。反过来，细胞毒性CD8阳性T细胞通过Caspase1-GSDMD通路诱导CD34阳性细胞来源的内皮细胞发生焦亡。负载了αCXCL12的血小板能够特异性靶向移植肝中的内皮细胞，减少T细胞浸润并减轻排斥反应。综上，该研究鉴定出一群受体CD34阳性细胞来源的内皮细胞，它们通过CXCL12-CXCR4轴活化T细胞，从而加剧急性排斥反应。此外，作者提出了一种基于血小板的递送策略，该策略能精准靶向内皮细胞的CXCL12，并有效预防急性细胞排斥反应。

肝移植术后免疫稳态的重建是决定移植物长期存活的核心临床问题。移植物植入后，受体来源的细胞迅速替代供体细胞。缺血再灌注损伤（IRI）、手术应激及同种异体抗原暴露共同触发了供体及受体免疫细胞的异常活化，从而驱动排斥反应或移植物功能障碍。尽管当前的免疫抑制方案能够控制排斥反应，但仍难以完全重建免疫耐受。因剂量调整导致的亚临床排斥率高达15%-20%，进而引发同种异体移植物纤维化及胆管消失综合征等并发症。更为严峻的是，长期免疫抑制伴随感染、肿瘤复发及代谢综合征等显著风险。这些并发症迫切要求作者开发具有更强靶向性、更高疗效及安全性的新型抗排斥策略。

既往研究主要聚焦于移植肝脏中免疫细胞的动态变化及功能调控，忽视了非免疫细胞，尤其是内皮细胞（ECs）的核心作用。作为移植物与受体免疫系统之间的首要界面，ECs直接暴露于受体来源的免疫细胞及细胞因子的免疫原性刺激之下。ECs在同种异体移植物排斥中扮演双重角色，既是同种免疫攻击的靶标，也是免疫应答的主动调节者。它们通过主要组织相容性复合体II类分子（MHC-II）呈递抗原，通过选择素或ICAM-1/VCAM-1黏附分子募集白细胞，并通过分泌IL-1/单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）放大炎症反应，从而维持排斥反应的级联过程。

尽管肝移植术后ECs的免疫调控作用已逐步被认识，但其空间和功能特性以及深入的细胞间相互作用机制仍是该领域重要的知识空白。研究表明，肝脏ECs存在异质性，其中门静脉ECs通过高表达MHC-II及共刺激因子展现出更强的抗原呈递能力，而肝窦内皮细胞（LSECs）则通过PD-L1/PD-1信号通路诱导免疫耐受。然而，移植肝脏中ECs的空间和功能异质性尚未被阐明，其细胞来源仍存在争议。供体来源的ECs可能通过内皮-间充质转化发生表型重塑，而受体内皮祖细胞分化为功能性ECs的直接证据尚缺。

图1. 全文总结图（摘自Journal of Hepatology ）

CD34+ 细胞广泛分布于骨髓、外周血及多种组织中，可分化为ECs、成纤维细胞及免疫细胞等，进而在组织修复和免疫调控中发挥关键作用。CD34⁺ 细胞通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）分化为功能性ECs，参与新生血管形成。研究表明，在器官缺血期间，CD34⁺ 细胞可归巢至损伤部位，通过VEGF-Notch信号通路分化为ECs并形成新血管，从而改善微循环及器官功能。然而，CD34⁺ 细胞是否参与肝脏ECs的修复仍属未知。本研究结合来自人类及小鼠同种异体移植物的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，揭示移植肝脏中ECs的异质性。利用谱系示踪小鼠原位肝移植模型，作者鉴定出一群受体CD34+细胞来源的ECs，该类细胞通过CXCL12-CXCR4轴募集并活化T细胞。最终，作者通过使用血小板递送的CXCL12单克隆抗体成功减轻了急性细胞性排斥反应，为靶向ECs的免疫抑制治疗提供了新策略。

参考消息：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(26)00262-X