CAR-T细胞疗法已在多种B细胞淋巴瘤和白血病中创造奇迹，但对于同样依赖B细胞标志物的经典霍奇金淋巴瘤，靶向CD30的CAR-T疗法效果却未尽人意。为何同是靶向治疗，效果差异如此之大？

2026年4月27日，解放军总医院韩为东及聂晶共同通讯在Cellular & Molecular Immunology在线发表题为Inhibition of glycosphingolipid synthesis overcomes the steric hindrance of CD30 N-glycans to augment CD30-targeted immunotherapeutic efficacy的研究论文.

该研究揭开了谜底：癌细胞为CD30蛋白披上了一层“糖衣盾牌”，让CAR-T细胞“看不清、打不准”。而破解之法，竟是一种已上市的老药——艾格司他（eliglustat）。

困境：为何靶向CD30的CAR-T疗法效果不佳？

经典霍奇金淋巴瘤细胞表面高表达CD30蛋白，使其成为理想的治疗靶点。然而，尽管针对CD30的抗体药物偶联物（如维布妥昔单抗）疗效显著，但CD30 CAR-T细胞的完全缓解率却一直不理想。此前的研究多聚焦于优化CAR-T细胞本身或治疗前的“清淋”方案，但肿瘤自身的耐药机制，尤其是其表面的物理屏障，常被忽视。

发现：癌细胞为靶点穿上“糖衣盾牌”

研究团队从CD30蛋白本身入手。他们发现，在霍奇金淋巴瘤细胞上，CD30蛋白的特定位置（Asn101和Asn276）发生了N-连接糖基化修饰。这些复杂的糖链像一层致密的“糖衣”或“盾牌”，覆盖在CD30蛋白表面。

关键实验证明，这层“糖衣”至关重要：当研究人员通过基因编辑或化学方法去除这些糖链后，CD30 CAR-T细胞识别肿瘤的能力、激活程度及其杀伤肿瘤的细胞毒性均得到显著增强。这直接证实，糖基化构成了一个物理屏障，阻碍了CAR-T细胞表面的受体与靶点CD30的有效结合，从而导致了免疫逃逸。

CD30 的 N-糖基化发生在 Asn101 和 Asn276 位置（图源自Cellular & Molecular Immunology）

破解：用“糖代谢”老药剪掉“糖衣”

既然“糖衣”是障碍，能否安全地移除它？研究团队将目光投向了一种已获美国FDA批准、用于治疗戈谢病的小分子药物——艾格司他。该药能够抑制糖鞘脂的合成，意外地也影响蛋白质糖基化的最终修饰。

令人振奋的结果出现了：用依格卢司特预处理携带野生型（有糖衣）CD30的肿瘤细胞后，CD30 CAR-T细胞对其的杀伤效力大幅提升。而对那些已敲除糖基化位点的肿瘤细胞，依格卢司特则没有增强效果。这精准证明了依格卢司特正是通过去除CD30“糖衣”上的末端唾液酸（一种关键的糖分子），从而“修剪”糖盾，增加靶点可见性，来发挥增敏作用的。

协同：联合疗法在动物模型中显威力

在淋巴瘤小鼠模型中，艾格司他联合CD30 CAR-T细胞的治疗方案展现了卓越的协同效果，能更有效地控制肿瘤生长，且未增加额外毒性。更有意义的是，这种“去糖基化”策略具有普适性：艾格司他同样能增强另一种CD30靶向疗法——抗体药物偶联物brentuximab vedotin的抗肿瘤效果。

总结与展望

这项研究具有三重重要意义：

1.阐明新机制：首次揭示了CD30蛋白的N-糖基化是导致CAR-T疗法对经典霍奇金淋巴瘤效果不佳的关键内在耐药机制。

2.提供新策略：创新性地提出“糖免疫疗法”概念，即通过调节肿瘤靶点的糖基化状态来增强免疫治疗效果。

3.开辟快车道：发现已上市药物艾格司他可作为CAR-T疗法的“增敏剂”，这为其与CD30靶向疗法（包括CAR-T和ADC）的联合临床应用提供了坚实的临床前依据，有望快速转化为改善患者预后的新方案。

这项研究不仅为攻克经典霍奇金淋巴瘤的免疫治疗瓶颈指明了方向，其“去除糖盾以增强靶点可见性”的策略，也为其他基于表面抗原的癌症免疫疗法提供了全新的研发思路。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41423-026-01421-y