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Adv Sci：向眼内投递“修复指令”，山东第一医科大学谢立信等团队开发“基因快递”系统，精准治疗角膜内皮功能障碍
- 2026-05-12 09:27:45
- 来源：医药头条
角膜内皮功能障碍是全球盲症的主要原因，估计有1270万患者等待角膜移植，而捐赠者移植物的严重短缺凸显了非手术治疗的紧迫需求。基因疗法提供了一种有前景的替代方案，但受限于现有递送系统的局限性和能够逆转核心病理生理的验证分子靶点的稀缺。
2026年5月3日，山东第一医科大学谢立信、窦圣乾、周庆军共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为A Viscous DES-AAV-Foxo1 Delivery System With High Transfection Efficiency for the Treatment of Corneal Endothelial Dysfunction by Restoring Mitochondria-ER Contacts的研究论文。
本研究首先通过多组学分析，筛选并确定FOXO1是角膜内皮功能障碍中核心且尚未被充分挖掘的治疗靶点。体内过表达 FOXO1 可通过维持线粒体相关内质网膜完整性、稳定线粒体钙离子稳态，有效改善角膜内皮功能；但转染效率偏低限制了其治疗潜力。
为突破这一瓶颈，本研究以高黏度氯化胆碱-果糖基深共熔溶剂（DES）为载体，构建了AAV-Foxo1递送系统。与传统腺相关病毒（AAV）递送方式相比，该 DES-AAV-Foxo1 递送系统生物相容性良好，可显著延长在前房内的滞留时间，并提升角膜内皮细胞的转染效率。动物实验证实，该递送系统可有效提升角膜内皮泵功能，改善1 型糖尿病及Fuchs角膜内皮营养不良小鼠模型的内皮功能损伤。
本研究结果证实，DES-AAV-Foxo1 递送系统在角膜内皮疾病的治疗中具备良好应用潜力。
角膜内皮功能障碍是全球视力损伤和失明的主要原因。角膜内皮可能因多种病理状况受损，导致角膜内皮细胞（CEnC）密度下降。当细胞密度降至约300～500个/平方毫米临界值以下时，会发生内皮失代偿，进而引发角膜水肿、大泡性角膜病变，最终造成不可逆视力损伤，此时角膜移植成为仅存的治疗手段。
然而，等待移植的患者数量与供体角膜供给之间存在巨大缺口，仍是亟待解决的难题。尽管近年来旨在改善角膜内皮功能的药物疗法在临床前研究中展现出应用前景，但目前尚无一种方案广泛应用于常规临床诊疗。因此，亟需阐明介导角膜内皮功能障碍的病理机制与关键调控靶点，并研发新型、高效的非手术防治策略。
基因治疗是多种眼部疾病极具潜力的干预手段，同样适用于角膜内皮相关病变。前房注射是向角膜内皮细胞递送腺相关病毒（AAV）载体直接且有效的方式，但房水循环会快速清除病毒，且病毒易经角膜缘穿刺位点大量反流，大幅限制了转染疗效。
现有研究已报道多种提升AAV转染效率的策略。但水凝胶降解速率缓慢，存在堵塞眼前房虹膜角膜角的潜在风险。金属纳米颗粒等替代方案因存在器官毒性风险、粒径适配性差等问题，也不适用于前房注射给药。因此，亟需开发专门适配AAV的安全高效递送系统，克服病毒快速清除问题，实现其在前房内长效滞留。
深共熔溶剂（DES）是氢键供体与氢键受体通过氢键作用结合形成的低熔点混合体系，已成功应用于多个领域。深共熔溶剂可提升药物溶解度、通透性与稳定性，近年来在药物递送系统中展现出巨大应用潜力。
除传统小分子药物外，深共熔溶剂还可作为核酸载体，运载质粒DNA、siRNA、mRNA）等生物大分子，在不破坏核酸结构的前提下提升基因治疗效果。迄今为止，尚无研究探索将深共熔溶剂用作AAV递送载体，这也是深共熔溶剂在生物医学领域极具前景且尚未见报道的研究方向。
图形摘要（图源自Advanced Science）
本研究依托1型糖尿病（T1DM）模型，通过单核RNA测序与单细胞转座酶可及染色质测序技术，筛选确定FOXO1为角膜内皮功能障碍的潜在治疗靶点。功能验证实验证实：通过AAV载体恢复FOXO1表达，可维持线粒体-内质网（ER）接触结构完整性、调控线粒体钙离子稳态，进而改善角膜内皮功能。
为进一步提升AAV转染效率，本研究构建氯化胆碱-果糖基深共熔溶剂，将其作为AAV递送载体用于角膜内皮功能障碍治疗。
研究通过搅拌将AAV包裹于深共熔溶剂中制备递送体系；随后在小鼠体内角膜内皮细胞中评估该体系的生物安全性与转染效率；最后分别在1型糖尿病模型和富克斯角膜内皮营养不良（FECD）模型小鼠中，验证DES-AAV-Foxo1体系的治疗效果。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.75464
