面对“癌症之王”肺癌，尤其是晚期患者，现有治疗手段的疗效常陷入瓶颈。如何突破？

2026年5月7日，四川大学薛建新、卢铀及罗忍共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为Low-dose radiotherapy synergizes with PD-1 blockade to achieve durable survival in advanced NSCLC through antitumor neutrophil programming的研究论文。

该研究通过一种名为“TRIDENT”的创新疗法，通过巧妙地组合高、低剂量放疗与免疫药物，在晚期非小细胞肺癌患者中实现了中位总生存期超过50个月的结果。更关键的是，研究首次揭示，被成功“策反”的中性粒细胞是激活全身抗肿瘤免疫、延长生存的核心“功臣”。

困境：放疗与免疫联用，为何“1+1<2”？

放疗能直接杀死肿瘤细胞，并释放抗原，理论上能与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）产生“1+1>2”的协同效应。然而，临床实践中，两者联合的疗效并未达到预期。一个重要原因是，高剂量放疗虽能强力杀伤局部肿瘤，但无法安全地覆盖所有转移病灶。未被照射的肿瘤会成为“免疫抑制堡垒”，抵消全身性免疫反应。

破局：“TRIDENT”策略——精准的三重打击

研究团队创新性地提出了“TRIDENT”方案，意为“三重放射免疫疗法驱动的增强疗法”：

1.“重锤”精准打击：对大体积的“核心”肿瘤病灶实施高剂量放疗，旨在最大化诱导免疫原性细胞死亡，释放大量肿瘤抗原。

2.“柔光”全局调控：对其他多发转移灶实施广泛、安全的低剂量放疗。此剂量不足以直接杀死大量肿瘤细胞，但能重塑整个身体的肿瘤微环境，将其从“免疫抑制态”转变为“免疫支持态”。

3.“解锁”全身免疫：同时联合使用PD-1抑制剂，解除免疫细胞的“刹车”，让被激活的免疫系统能够全面攻击肿瘤。

TRIDENT 治疗后由 N1_TNF-α+中性粒细胞驱动的免疫重塑情况模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

疗效：生存期数据创下新高

在I期临床试验中，29名初治的晚期非小细胞肺癌患者接受了TRIDENT治疗。结果令人振奋：中位总生存期达到51.3个月，远超当前标准化疗联合免疫疗法的历史数据。在一个包含97名患者的独立真实世界验证队列中，此方案同样展现出卓越疗效，中位总生存期为41.5个月。这为晚期肺癌的长期生存带来了革命性希望。

机制揭秘：被“策反”的中性粒细胞成为关键盟友

研究通过深入的机理探索，揭示了疗效卓越的核心：中性粒细胞的功能重塑。

传统观点认为，肿瘤相关中性粒细胞大多扮演“帮凶”角色，抑制免疫、促进癌症进展。但TRIDENT治疗彻底改变了这一局面。研究团队发现，治疗诱导产生了一群特殊的TNF-α+ 中性粒细胞。这群细胞不仅不再“使坏”，反而展现出强大的抗肿瘤特性：

1.变身“抗原提呈者”：它们表面高表达MHC和共刺激分子，能更有效地向T细胞展示肿瘤抗原。

2.充当“免疫突触桥梁”：通过ICAM-1/LFA-1的相互作用，它们能与CD8+T细胞形成紧密连接，直接促进T细胞的活化和增殖。

3.构建“免疫激活微环境”：空间转录组分析证实，在患者肿瘤内部，活化的TNF-α+中性粒细胞与效应CD8+T细胞在空间上紧密共定位，形成了局部的“免疫激活巢”，持续刺激抗肿瘤免疫。

意义与展望：从临床策略到治疗靶点

这项研究具有双重里程碑意义：

1.确立全新治疗范式：TRIDENT方案通过“高剂量定点清除+低剂量全局调控+免疫解锁”的组合，成功将局部放疗效应转化为强大且持久的全身免疫反应，为放疗与免疫的联合提供了最优策略蓝图。目前该方案已进入II期随机试验。

2.重新定义免疫细胞功能：研究颠覆了对中性粒细胞在肿瘤中的传统认知，证明在特定治疗背景下，它们可以被“改造”为抗肿瘤免疫的关键协调者和放大器。TNF-α+ 中性粒细胞不仅成为预测疗效的全新生物标志物，其本身也成为了未来药物开发的潜在新靶点。

总之，TRIDENT研究不仅为晚期肺癌患者带来了史无前例的长期生存希望，更通过揭示中性粒细胞的全新功能，为整个肿瘤免疫治疗领域开辟了新的研究和治疗方向。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02712-6