PNAS：为癌细胞“铜死亡”踩下油门，徐州医科大学白津等团队发现乳酸化修饰是“燃料”，正反馈环路是“加速器”

2026-05-15 09:27:43
来源：医药头条

铜死亡（Cuproptosis）是一种极具前景的癌症治疗策略，然而其临床应用仍十分有限。

2026年5月5日，徐州医科大学白津，葛文杰和浙江省肿瘤医院Zhi-Ying Shao共同通讯在PNAS在线发表题为Lactylated NAT10 contributes to elesclomol-triggered cuproptosis via the NAT10/ac4C-DLAT-mRNA/DLAT positive feedback loop in CRC的研究论文。

该研究在结直肠癌（CRC）组织中发现铜水平升高，且促铜死亡关键基因DLAT的表达上调，提示该肿瘤对铜死亡具有内在易感性。此外，NAT10通过介导其N4-乙酰胞苷（ac4C）修饰增强了DLAT mRNA的稳定性，从而促进铜死亡。

作者还发现，NAT10在赖氨酸426位点（K426）发生的乳酰化修饰可增强其催化活性。相反，SIRT1介导了NAT10-K426的去乳酰化修饰，进而抑制铜死亡。将铜死亡诱导剂埃拉斯克洛莫（elesclomol）与SIRT1抑制剂塞利司他（selisistat）联合使用，可有效诱导结直肠癌发生铜死亡。

值得注意的是，埃拉斯克洛莫处理导致可溶性DLAT减少，反而增强了NAT10-K426的乳酰化水平。此外，补充DLAT可形成正反馈回路，从而放大铜死亡效应。

这些结果突显了非组蛋白NAT10乳酰化在肿瘤铜死亡中的关键作用，并强调了靶向该通路治疗结直肠癌的治疗潜力。

铜是生物体的必需元素，在细胞增殖和代谢中发挥关键作用。铜稳态失衡与多种肿瘤密切相关，包括肺癌、乳腺癌和甲状腺癌。此外，癌症患者血清铜水平升高与肿瘤分级和化学治疗耐药性呈强相关性。当铜浓度超过一定阈值时，铜具有毒性并可诱导铜死亡。

二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶（DLAT）是丙酮酸脱氢酶复合体（PDH复合体）的关键组分，催化丙酮酸脱羧生成乙酰辅酶A，这是三羧酸循环（TCA循环）中的关键步骤。线粒体中铜的过量积累可导致DLAT聚集，引发蛋白毒性，最终导致铜死亡。铜死亡主要发生于依赖氧化磷酸化（OXPHOS）作为主要代谢途径的细胞中。然而，驱动肿瘤细胞中铜死亡启动、进展及执行的具体机制尚不明确。

N4-乙酰胞苷（ac4C）是真核和原核细胞中tRNA、rRNA及mRNA上普遍存在且高度保守的化学修饰。该修饰在稳定RNA分子和增强翻译效率方面发挥关键作用。此外，ac4C修饰与肿瘤发生、发展及肿瘤化学治疗耐药性密切相关。

迄今为止，乙酰基转移酶NAT10仍是唯一已知具有ac4C形成催化活性的蛋白。然而，其功能的调控机制仍知之甚少。因此，对NAT10调控及功能的全面分析将为肿瘤治疗提供新见解。

图1.结直肠癌（CRC）患者的铜含量升高，且与疾病进展呈正相关（摘自PNAS）

乳酸衍生的乳酰化修饰是近期发现的一种翻译后修饰过程。肿瘤细胞摄取乳酸并将其转运至线粒体以产生能量，同时促进组蛋白赖氨酸残基的乳酰化修饰，从而影响基因转录。该修饰参与多种病理过程，如心肌梗死、肝纤维化及肿瘤发生。

值得注意的是，细胞中非组蛋白上乳酰化修饰的丰度和特异性均高于组蛋白。然而，非组蛋白上乳酰化修饰的功能作用和调控机制仍需进一步研究。

在本研究中，作者证明NAT10通过介导DLAT mRNA的ac4C修饰增强其稳定性，从而促进铜死亡。在埃拉索米处理之后，NAT10 K426位点的乳酰化水平显著升高，进而增强其催化DLAT mRNA ac4C修饰的能力。此外，铜死亡过程中可溶性DLAT的减少进一步促进NAT10 K426位点的乳酰化。

最终，这形成一个正反馈回路，促进铜死亡。进一步研究表明，去乳酰化酶SIRT1抑制NAT10的乳酰化。鉴于结直肠癌（CRC）组织中铜水平高于正常组织，联合使用埃拉索米和SIRT1特异性抑制剂沙利司他，可协同更有效地诱导铜死亡，从而增强对CRC的治疗效果。

本研究揭示了铜死亡的新型机制，并为CRC提供了治疗新策略。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2501185123