免疫性血小板减少症（ITP）是一种相对常见的自身免疫性疾病，其特征为血小板计数减少及出血风险增加。在ITP患者中，巨核细胞（MKs）成熟障碍是导致血小板生成减少的关键病理机制。在分化与成熟过程中，巨核细胞从骨髓（BM）骨内膜微环境迁移至血管周围微环境。

定位于血管周围微环境后，成熟的巨核细胞通过延伸名为前血小板的胞质突起穿越内皮层进入血窦腔，进而生成新的血小板。此过程主要由细胞骨架动力学驱动。在ITP中已观察到前血小板形成（PPF）受损，然而ITP中前血小板形成缺陷的分子基础尚不明确。

全反式维甲酸（ATRA）是维生素A的天然代谢物，广泛用于治疗急性早幼粒细胞白血病，并已被证实可调节适应性免疫与先天免疫。近期作者的临床研究表明，在现有治疗方案[如大剂量地塞米松（HD-DXM）、达那唑或利妥昔单抗]基础上联用ATRA，较单一疗法可诱导新诊断或难治性ITP患者获得更高的持续缓解率。

此外，作者的数据表明，ATRA通过恢复间充质干细胞（MSC）功能及平衡巨噬细胞极化增强ITP中的巨核细胞生成。然而，ATRA是否以及如何直接调控ITP中的巨核细胞生成仍不清楚。

图1.ITP中HIF-1α/SPHK2/S1P通路的示意图模型及ATRA的治疗效果（摘自Science Advances）

巨核细胞生成主要发生于骨髓，其生理状态下为低氧微环境。生理性低氧在造血干细胞（HSC）稳态中发挥关键作用。低氧诱导因子（HIF）是介导细胞对低氧反应的核心因子。HIF-1作为研究最充分的HIF，是由组成型表达的β亚基和氧敏感型α亚基构成的异源二聚体。在低氧条件下，HIF-1α被激活。近期研究显示ITP患者骨髓中HIF-1α表达降低，尽管HIF-1α对巨核细胞生成的调控机制及其效应尚未阐明。

1-磷酸鞘氨醇（S1P）是一种具有多效细胞功能的生物活性脂质，由鞘氨醇激酶（SPHK）催化鞘氨醇磷酸化生成。SPHK存在两种亚型—SPHK1与SPHK2。S1P通过与细胞表面G蛋白偶联的S1P受体（S1PR1–5）结合发挥作用。巨核细胞可生成S1P。多项研究强调了S1P在血小板生成中的潜在作用。

Zhang等报道，S1PR1缺失小鼠因前血小板形成缺陷出现严重血小板减少症。此外，同一研究团队证实SPHK2缺失小鼠存在前血小板脱落障碍。然而，这些发现受到Niazi等后续研究的挑战，该研究发现小鼠血小板生成受S1P释放抑制。尽管上述研究揭示了稳态血小板生成中S1P信号的作用，但其在ITP中的具体角色仍不明确。

新近证据将S1P信号与低氧联系起来。持续性低氧可上调增殖中的人肺动脉平滑肌细胞中SPHK1与SPHK2的表达。SPHK1启动子具有两个HIF反应元件，其转录受HIF-1α调控。在本研究中，作者探究了HIF-1α在前血小板形成中的作用及其参与ATRA治疗ITP的效应机制。

作者的数据显示，ITP患者巨核细胞中HIF-1α下调，这与细胞骨架重组障碍及前血小板形成缺陷相关。作者证实HIF-1α降低通过抑制S1P生成导致前血小板形成受损。此外，作者发现ATRA治疗可上调HIF-1α表达，从而恢复ITP中受损的前血小板形成。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aed7566