Sci Adv：自闭症患者的嗅觉“打分器”为何失灵？路中华/周雯/张勃等发现SHANK3基因突变是关键，并定位大脑故障点

2026-05-15 11:27:43
来源：医药头条

SHANK3基因突变是自闭症谱系障碍（ASD）的主要单基因病因之一，通常伴有重要的感觉异常。然而，SHANK3缺失对嗅觉处理的影响及其潜在的神经机制尚不清楚。

2026年5月6日，中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称“深圳先进院”）生物医学与健康工程研究所、医学成像科学与技术系统全国重点实验室路中华团队联合中国科学院心理研究所周雯、深圳湾实验室张勃团队在Science Advances在线发表题为SHANK3 mutations disrupt olfactory valence coding across species, with cortical amygdala mechanisms identified in mice的研究论文。

该研究发现了SHANK3突变患者与Shank3突变小鼠在嗅觉效价感知方面存在跨物种的破坏。携带SHANK3突变的患者表现出以效价为导向的嗅探行为与脑电图（EEG）反应受损，而Shank3B−/−小鼠对具有吸引力和令人厌恶的气味均表现出迟钝的行为反应。

在小鼠中，这些行为缺陷与气味诱发的钙信号减弱以及皮质杏仁核（CoA）中兴奋性突触传递减少相关，而皮质杏仁核是嗅觉效价处理的关键节点。急性CoA特异性Shank3基因敲除可重现这些缺陷，而靶向恢复CoA中的Shank3表达则可挽救气味诱导的觅食与厌恶行为。

该研究结果揭示了SHANK3在编码嗅觉效价中的保守功能，并确定了小鼠中皮质杏仁核功能障碍为一种环路机制。

SHANK3基因的功能缺失突变与费伦-麦克德米德综合征（PMS）密切相关，该综合征以明显的孤独症特征为特点。SHANK3基因编码一种突触后支架蛋白，该蛋白对大脑多个区域中谷氨酸能突触的发育和功能至关重要。SHANK3缺陷患者表现出多种临床表型，包括智力障碍、语言缺失、发育迟缓，以及社交沟通和刻板行为方面的核心孤独症特征。

感觉缺陷最近被认定为孤独症症状的一个重要维度，并被纳入《精神障碍诊断与统计手册（第五版）》（DSM-5）中孤独症谱系障碍（ASD）的诊断标准。SHANK3缺陷患者对多种物理刺激（包括视觉、触觉和听觉刺激）表现出反应低下。然而，目前尚不清楚SHANK3缺陷患者对化学刺激（尤其是携带重要社交和生存信号的嗅觉线索）是否存在类似的反应低下，以及哪些嗅觉领域受到影响。

嗅觉系统检测环境化学物质，驱动先天性和适应性行为以及生理反应。气味分子和信息素由鼻腔内的感觉神经元检测，并传递至嗅球（OB），继而传递至嗅觉皮层，包括梨状皮层（PIR）、外侧内嗅皮层（LENT）和皮层杏仁核（CoA）。完整的嗅觉功能对于觅食、繁殖、社交沟通和整体健康至关重要。嗅觉感知空间的主要维度是效价（愉悦度），这也是构成情绪空间并塑造趋近-回避反应的两个维度之一。

大量研究已在人类和啮齿类动物中证实，杏仁核是编码和表征气味及其他感觉刺激效价值的核心枢纽。特别是皮层杏仁核（CoA），已被证明是气味先天性 appetitive 和 aversive 反应的基础。此外，情绪处理（包括效价值处理）异常以及杏仁核结构和功能异常也与ASD相关。

图1.携带shank3突变的儿童对愉快和不愉快气味的异常嗅觉反应（摘自Science Advances）

在本研究中，作者同时探究了SHANK3突变儿童和Shank3突变小鼠对气味效价的自发性嗅觉反应，并探索了其背后的神经环路机制。作者发现，SHANK3突变儿童在嗅探参数和脑电图反应方面无法区分愉悦和不愉悦的气味。类似地，Shank3突变小鼠在对有吸引力和厌恶气味的嗅觉效价处理方面表现出缺陷。

后者伴随着CoA中神经元活性的改变和突触传递的受损。CoA特异性Shank3基因敲除足以诱发嗅觉效价缺陷，而在CoA中恢复Shank3表达则可挽救Shank3基因敲除小鼠的嗅觉效价相关行为。这些结果表明SHANK3缺陷与气味享乐反应低下之间存在关联，并确定了这种化学感觉缺陷的一个关键环路基础。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea3775