慢性应激常以焦虑、抑郁为主要表现，在肿瘤患者中发生率极高；对肿瘤诊疗缺乏信心、治疗不良反应等因素，会进一步加重慢性应激状态。多项临床荟萃分析证实，慢性应激与肿瘤高发、患者生存率降低密切相关。因此，在慢性应激状态下提升化疗疗效具有重要临床意义。

肿瘤可分泌神经营养因子，诱导包括交感神经在内的神经轴突向肿瘤内生长，进而形成肿瘤交感神经支配。慢性应激会激活交感神经系统，促进肿瘤发生、进展、转移及治疗耐药。具体机制为：活化的交感神经可促进肿瘤细胞增殖、诱导血管新生并招募巨噬细胞浸润肿瘤组织，促使其极化为M2型表型。

此外，交感神经还可促进肿瘤组织胶原沉积，阻碍药物富集与渗透，同时降低肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，最终诱发耐药。化疗会进一步促进肿瘤组织交感神经浸润，加剧耐药表型。因此，干预交感神经—肿瘤交互作用，有望成为改善慢性应激下化疗疗效的有效策略。

慢性应激状态下，交感神经分泌的去甲肾上腺素（NE）可与β肾上腺素能受体（ADRB）结合，其中以多种细胞表达的ADRB2为主。ADRB2的激活可介导交感神经与各类细胞间的交互信号，驱动肿瘤进展与耐药发生。

药物阻断ADRB2可减少肿瘤内神经浸润、降低肿瘤组织巨噬细胞数量，并抑制巨噬细胞向M2型极化，进而延缓肿瘤进展与转移、提升化疗敏感性。上述研究表明，ADRB2在交感神经-肿瘤互作中发挥核心调控作用；靶向ADRB2有望打破二者交互通路，改善慢性应激下的化疗疗效。

普萘洛尔（Pro）是经美国FDA批准的非选择性β1/β2肾上腺素能受体阻滞剂，广泛用于心律失常、高血压、焦虑症及婴幼儿血管瘤等疾病的治疗。但半衰期短，且存在心动过缓、房室传导阻滞、低血压等潜在不良反应，限制了其在肿瘤治疗中的应用。因此，构建一种新型递送系统，克服慢性应激加重后的致密肿瘤基质屏障，实现普萘洛尔在肿瘤微环境中的靶向递送与响应释药，有望阻断交感神经-肿瘤交互作用，在提升化疗效果的同时降低药物毒副作用。

仿生杂合纳米囊泡由细胞源性囊泡与脂质体融合制备而成，兼具细胞囊泡的靶向性与生物学功能、以及脂质体载药量大、智能响应释药的优势，现已成为药物递送领域的研究热点。

Pro@hNVs 作为高效药物增强慢性应激下化疗效果的机制示意图（图源自Nature Communications）

本研究通过将M1型巨噬细胞源性囊泡与pH敏感脂质体（LIPs）融合，制备仿生杂合纳米囊泡（hNVs）并负载pro，构建Pro@hNVs给药系统。Pro@hNVs可高效靶向肿瘤组织，降解肿瘤基质，促进药物在肿瘤内富集与深部渗透；并可响应肿瘤微环境酸性特征实现药物可控释放。

一方面杂合纳米囊泡可介导M2型肿瘤相关巨噬细胞重极化，另一方面释放的pro可阻断肿瘤细胞与巨噬细胞表面ADRB2信号；双重作用共同破坏交感神经-肿瘤细胞、交感神经-巨噬细胞的交互通路，抑制肿瘤生长与转移。

重要的是，Pro@hNVs可显著抑制化疗诱发的交感神经异常活化，进而显著提升化疗疗效。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-72847-1