酮体是大脑、骨骼肌、心脏和肾脏在碳水化合物摄入不足或生酮饮食期间利用的替代能源。在肝脏生酮过程中，脂肪酸氧化生成乙酰辅酶A，进而产生乙酰乙酸和β-羟基丁酸。

BHB主要在肝细胞中合成，并被转运至肝外组织，在那里作为氧化燃料发挥作用，并参与基因表观遗传调控、信号转导和整体能量稳态。尽管具有如此广泛的功能相关性，BHB通常被认为是一种肝脏来源的代谢物，而非肝细胞类型中生酮作用的程度仍不清楚。

在癌症治疗中，能够选择性靶向恶性干细胞同时不损伤正常干细胞的治疗策略被认为是高效能的。与正常造血干细胞相比，白血病干细胞表现出独特的代谢特征，这表明靶向LSC代谢可能是治疗白血病的有效方法。新出现的证据表明，某些癌症类型利用酮体作为生存的能量来源。

BHB代谢也被认为参与调控肠道干细胞向分泌细胞命运的分化过程。然而，BHB代谢在正常HSC和LSC中的作用尚未被探索。

机理模式图（图源自Cell Stem Cell）

该研究中，研究人员发现急性髓系白血病（AML）中的白血病干细胞（LSC）表现出由脂肪酸氧化驱动的生酮作用增强，以产生β-羟基丁酸（BHB）。与原始细胞和正常造血干细胞（HSC）相比，LSC高表达生酮作用的限速酶—3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶2（HMGCS2）。

在小鼠和人类AML模型中，敲除AML细胞中的Hmgcs2可显著降低BHB水平，破坏LSC功能，并抑制白血病进展，同时对正常造血功能影响甚微。机制上，BHB通过表观遗传调控脂肪酸去饱和酶2（FADS2），限制促铁死亡的磷脂重塑，从而抑制铁死亡。

总之，这些发现表明自主生酮作用是保护LSC免受铁死亡并维持白血病进展的关键代谢程序。

参考消息：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(26)00153-0