心脏能够规律跳动，依赖于右心房中的“起搏器”——窦房结。在神经网络的调控下，它持续产生电信号，指挥心脏收缩，将血液泵送到全身。窦房结功能异常可能导致心跳过缓、停搏，甚至危及生命。然而，由于人体样本稀缺，且小鼠等动物的心率与人差异显著，如何在体外重建人源心脏起搏系统及其神经调控机制，成为研究心律失常和开发新疗法的关键科学问题。

2026年5月15日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）曾安研究组与复旦大学罗哲团队、同济大学杜美蓉团队共同通讯在Cell Stem Cell 在线发表题为“Human PSC-derived sinoatrial node-cardiac plexus assembloids model innervation-associated maturation of pacemaker systems”的研究论文。该研究利用人多能干细胞构建了三维“生物起搏器”类器官，模拟人类窦房结特征，并通过上接心脏神经丛类器官、下连心房样类器官组装，建立了体外的“心内神经—窦房结—心房”心脏传导三类器官组装体模型。该模型为研究人类心脏起搏系统的发育、疾病和神经调控提供了全新的人源化实验平台，也为药物评价及未来生物起搏器相关研究开辟了新的思路。

窦房结是心脏的“天然起搏器”，位于右心房内，像心脏的“司令部”一样，每分钟产生约60–100次电信号，并通过心脏传导系统这套“专用线路”依次传遍心房和心室，指挥心脏协调收缩，将血液泵送至全身。一旦窦房结功能异常，心跳可能变慢、停顿，严重时可导致晕厥甚至危及生命。窦房结功能障碍是老年人常见的缓慢性心律失常，也是永久性电子起搏器植入的主要适应证之一。然而，人类窦房结体积极小、位置隐蔽，临床样本十分有限；同时，动物模型在起搏系统结构、发育过程及神经调控方式上与人类存在差异，难以完全模拟人类心脏起搏系统。因此，如何在体外重建一个接近人体天然起搏系统的人源模型，成为解析遗传性心律失常、窦房结疾病机制及探索新型治疗策略的关键问题。

为建立更接近真实人类窦房结的体外模型，研究团队以人多能干细胞为起点，通过模拟胚胎发育过程中关键信号的动态变化，建立了窦房结类器官的诱导分化体系。所得类器官具有三维结构，包含与体内窦房结起搏细胞相对应的主要亚型，包括头区、尾区及过渡区细胞，并能够自主产生稳定的节律性跳动。单细胞转录组和功能分析显示，这些窦房结类器官在分子特征上接近人胚胎窦房结细胞，并能对多种调节心率的药物产生相应反应。进一步将窦房结类器官与心房样类器官连接后，电信号能够稳定地从窦房结一侧发出，并传导至心房样组织，提示该模型能够在体外模拟心脏“起搏—传导”的基本过程。

利用人多能干细胞构建窦房结类器官（图源自Cell Stem Cell ）

为了评估该模型在模拟遗传性窦房结疾病中的应用，团队研究了近期报道的一种与家族性缓慢性心律失常相关的突变 KCNJ3 c.247A>C，其致病机制和潜在干预手段尚不明确。通过基因编辑在窦房结类器官中引入该突变，发现突变类器官的跳动频率显著降低，成功重现了窦房结功能障碍的关键表型。进一步的功能实验显示，钾离子通道选择性阻断剂 Tertiapin-Q 可改善异常节律，提示这一类器官模型不仅可用于解析遗传性窦房结疾病机制，也可为潜在药物评价提供人源化实验平台。

心率的快慢还受到心脏自主神经系统的精细调节，使心脏能够根据运动、休息、情绪和代谢状态的变化及时调整节律。窦房结周围最丰富的心内神经是副交感神经，其主要作用是降低心率。为了在体外模拟心内神经对起搏系统的调控，研究团队进一步构建了富含副交感神经元的心脏神经丛类器官，并将其与窦房结类器官组装。结果显示，心脏神经丛类器官中的神经纤维能够向窦房结类器官延伸并形成连接，进而降低窦房结类器官的跳动频率。随后，团队进一步引入心房类器官，构建“神经—窦房结—心房”三类器官组装体。研究发现，神经调控信号不仅能够作用于窦房结，还可进一步传递至下游心房组织，导致心房节律减慢，并能够对基于神经的光遗传刺激产生进一步降频响应。这些结果与体内副交感神经抑制心率的作用一致，说明该系统能够在体外模拟神经对人类心脏起搏系统的调控过程。

为了寻找潜在的人类特异性神经-起搏通路，团队结合人胚胎心脏窦房结区域的空间转录组分析，并与小鼠窦房结及其微环境进行了比较。结果发现，受体 GPR37 在人类窦房结起搏细胞中特异性富集，而在小鼠窦房结中几乎不表达；其配体 PSAP 则主要来源于邻近神经元。这提示，在人类心脏起搏系统发育过程中，神经元与起搏细胞之间可能存在一条特定的交流通路。类器官组装体实验进一步验证了这一发现：神经来源的 PSAP 能够作用于起搏细胞表面的 GPR37，促进起搏细胞成熟，使窦房结类器官呈现出更接近人体发育晚期天然起搏器的特征。相反，敲除 GPR37 或降低神经元中 PSAP 表达，都会显著削弱这一成熟促进作用；而外源补充 PSAP 则可诱导成熟相关表型。这些结果表明，窦房结类器官不仅能够模拟人类心脏起搏系统的发育过程，也可用于发现和研究人类特异性的起搏调控机制。相比动物模型，该体系在解析人类窦房结特征和相关疾病机制方面具有重要而独特的价值。

总之，这项研究在体外重建了人类心脏天然起搏系统的关键组成部分，并进一步将神经调控纳入“生物起搏器”类器官模型，形成了可用于研究“神经—窦房结—心房”互作的人源心脏传导系统，为窦房结疾病研究、药物评价以及未来生物起搏策略探索提供了新的模型。

参考消息：https://doi.org/10.1016/j.stem.2026.04.018