呼吸系统疾病（RDs）已成为日益严峻的全球公共卫生挑战。这类疾病临床诊治的一大难点在于：喘息、呼吸困难、咳嗽等症状高度重叠，往往造成诊断与治疗延误，进而加快病情进展、降低患者预后水平。目前呼吸系统疾病的诊断手段仍存在明显不足。支气管哮喘、慢阻肺、间质性肺病均属于异质性呼吸系统疾病，其精准鉴别通常需要多方面信息。

低剂量螺旋CT是肺癌主要筛查手段，但费用高昂、需专业人员操作，难以大范围普及；且最终确诊仍依赖有创肺活检。总体而言，呼吸系统疾病诊断流程复杂，尚无公认的统一金标准。分子表型分析为临床诊断提供了新方向，但现有技术通量低、性价比不足，难以实现临床转化应用。

实现呼吸系统疾病精准分型与早期诊断，亟需筛选差异表达分子标志物。尽管目前已有大量慢阻肺、间质性肺病、哮喘及肺癌候选生物标志物被报道，但疾病本身异质性强、病因与临床病程差异大，导致多数标志物无法常规用于临床，至今仅有极少数标志物成功落地临床。

代谢组学可直接反映机体病理状态，代谢物能够动态表征生理及疾病进程。构建代谢指纹图谱或特征标志物组合，可减少数据冗余、提升诊断特异性，但传统色谱-质谱联用技术检测速度慢、操作流程复杂，因此临床亟需兼具高通量、高灵敏度与可规模化应用的新型代谢分析技术。

激光解吸/电离质谱（LDI-MS）是一种高效分析技术，具有高通量、样品用量少、前处理简便等优势。基质是该技术的核心，负责吸收紫外激光能量、介导分析物电荷转移与热解吸，直接决定LDI-MS检测性能。随着纳米材料技术发展，新型纳米基质性能远超传统有机基质，可直接对复杂生物样本开展代谢组学分析。其中，二氧化钛（TiO₂）因性能优异被广泛研究，但纯TiO₂仍存在明显短板。构建异质结是克服上述缺陷的有效策略。

金属有机框架（MOF）具有可调控合成、结构多样的特点，是制备金属氧化物异质结构的理想模板。尽管优势显著，但MOF衍生金属氧化物/TiO₂纳米复合材料在LDI-MS中的应用仍缺乏系统研究，其在呼吸系统疾病代谢分型中的潜力尚未被充分开发。

工作流程示意图（图源自Advanced Science）

本研究构建了基于MOF衍生金属氧化物/TiO₂异质结（简称MTi）基质的高性能生物体液代谢分析平台。对ZnTi、FeTi、CuTi、CrTi等系列材料进行筛选评价，最终确定四氧化三钴/二氧化钛（CoTi）为最优基质。与纯TiO₂、纯四氧化三钴相比，CoTi可将代谢物信号强度提升近一个数量级。

本研究采用CoTi辅助LDI-MS，对776例受试者血清开展代谢轮廓分析，涵盖健康对照（HC）以及不同分期的支气管哮喘、慢阻肺、间质性肺病、肺癌患者；结合机器学习模型，实现了呼吸系统疾病及肺癌分期的精准判别。研究构建由23种代谢物组成的诊断标志物组，发现集AUC为0.950，验证集AUC达0.956。

本研究不仅提出了MOF衍生异质结的设计思路，突破了传统TiO₂基质的固有缺陷，还建立了一套稳定、高通量、高性价比的LDI-MS平台，用于呼吸系统疾病分子分型。该研究为纳米基质增强型LDI-MS走向临床精准医疗奠定了基础，打通了材料科学与呼吸系统疾病诊断之间的应用壁垒。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.75597