CAR-T细胞疗法在血液肿瘤（如白血病、淋巴瘤）中取得了巨大成功，但部分患者会出现耐药或复发。一个重要原因是：在制备或输注后的CAR-T细胞群体中，会混杂或产生一种“叛变”的亚群——CAR-T调节性T细胞（CAR-Tregs）。这些细胞原本是免疫系统的“刹车”，用于防止自身免疫，但它们也会抑制CAR-T效应细胞的杀伤功能，导致治疗失败。如何选择性清除CAR-Tregs而不损伤正常的CAR-T效应细胞，是领域内的难题。中药知母（Anemarrhena asphodeloides）中的天然化合物timosaponin AIII（TAIII）被发现能够解决这一问题。

CAR-T细胞疗法在血液癌症中效果良好，但许多患者仍会产生耐药。一个关键原因是存在CAR-T调节性T细胞（CAR-Tregs），它们会削弱免疫反应。因此，在保留CAR-T活性的同时选择性靶向CAR-Tregs仍然是一个重大挑战。如今，一个药物研究团队发现了一种天然化合物——timosaponin AIII（TAIII），它能够选择性地清除CAR-T调节性T细胞。该研究发表于《Nature Communications》。

该团队由中国科学院合肥物质科学研究院健康与医学技术研究所的Liu Qingsong教授领导，并与同济大学合作。

在这项研究中，研究人员使用高通量平台筛选了超过3000个小分子。TAIII是来源于中药知母的一种天然产物，被鉴定为一种有效的T细胞抑制调节剂。进一步研究表明，TAIII能够阻断腺苷A2A受体（一个关键的免疫检查点），从而降低抑制性T细胞的活性。

在细胞实验中，TAIII恢复了CAR-T的功能并增强了其杀伤能力。在淋巴瘤模型中，将TAIII与CAR-T疗法联合使用，显著抑制了肿瘤生长、减少了复发并延长了生存期。它还提高了患者来源的CAR-T细胞的有效性。

在实体瘤模型中，TAIII减少了抑制性免疫细胞，增加了抗癌T细胞，使肿瘤对免疫治疗更敏感。它还与CAR-T疗法及抗PD-1治疗显示出强大的协同效应。

与目前处于临床试验中的一种A2A受体抑制剂相比，TAIII在更低剂量和更低给药频率下达到了相似的抗肿瘤效果，显示出良好的临床潜力。

研究团队成员、副教授Qi Ziping说：“我们的研究表明，TAIII是一种有前景的天然免疫调节剂，可以通过减少免疫抑制来改善CAR-T疗法。”

什么是CAR-Tregs？为何会成为问题？

调节性T细胞（Tregs）通常表达CD4、FOXP3，具有抑制免疫反应的功能。在CAR-T细胞制备过程中，由于培养条件或患者自身T细胞组成，部分T细胞可能分化为CAR-Tregs，或者原有的Tregs被转导了CAR基因。这些CAR-Tregs虽然也识别肿瘤抗原，但它们不杀伤肿瘤，反而通过分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，以及消耗IL-2，抑制周围CAR-T效应细胞的活性。更麻烦的是，CAR-Tregs往往在肿瘤微环境中富集，导致局部免疫抑制。

TAIII的作用机制：阻断腺苷A2A受体

腺苷是肿瘤微环境中高浓度的代谢物，它通过结合T细胞表面的A2A受体，激活抑制性信号通路，使T细胞进入“休眠”状态，丧失杀伤功能。A2A受体本身就是著名的免疫检查点（与PD-1类似）。研究发现，TAIII能够选择性阻断A2A受体，且这种阻断作用对Tregs的抑制效果更强（可能因为Tregs更依赖于A2A信号来维持抑制表型），从而在不杀伤效应T细胞的前提下，清除或逆转CAR-Tregs的抑制活性。

与现有药物的比较优势

目前已有A2A受体拮抗剂（如CPI-444、AZD4635）进入临床试验，但往往需要较高剂量且有一定的全身副作用。TAIII作为一种天然产物，在更低剂量（可能意味着更低的脱靶毒性）和更少给药频率下达到相同甚至更好的抗肿瘤效果，这可能归功于其独特的药代动力学特性或多重作用机制（除了阻断A2A，还可能影响其他通路）。此外，天然化合物往往具有更好的口服生物利用度（TAIII是否口服有效需更多研究）。

从传统中药到现代免疫疗法

知母是常用中药，具有清热泻火、滋阴润燥的功效。TAIII作为其活性成分之一，此前被报道具有抗炎、抗肿瘤等作用。本研究将其与最前沿的CAR-T疗法结合，体现了“老药新用”和“天然产物精准靶向”的交叉创新。它也提示我们，传统中药宝库中可能蕴藏着许多未被发掘的免疫调节剂。

总之，这项研究发现了一种能够精准清除CAR-Tregs的天然化合物，为克服CAR-T耐药提供了简单而巧妙的策略。正如Qi Ziping所说，TAIII作为“天然免疫调节剂”，有望成为下一代CAR-T联合疗法的得力助手。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Mingqi Hou et al, Timosaponin AIII enhances CAR-T cell potency and prevents relapse through impairing CAR-Tregs, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-70867-5.