Nat Communi：为二甲双胍治疗“加码”，王庆华/贾伟平发现新型GLP-1药物展现强效控糖与β细胞功能改善潜力

2026-05-18 17:27:42
来源：医药头条

依苏巴格鲁肽（Efsubaglutide）α是一种长效人源化GLP-1受体激动剂，本研究评估其在二甲双胍基础上追加联合治疗成人2型糖尿病的临床效果。

2026年5月8日，复旦大学王庆华、上海交通大学贾伟平共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为Efsubaglutide alfa added to metformin improves glycaemia with β-cell functional responses in type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled, two-stage adaptive phase 2b/3 trial (SUPER 2)的研究论文。

本研究采用无缝衔接式自适应2b/3期、随机、双盲、安慰剂对照临床试验设计；2b期将受试者按1:1:1比例随机分为依苏巴格鲁肽1mg组、3mg组和安慰剂组，干预疗程12周。依据2b期疗效与安全性数据，独立委员会确定3mg为3期临床推荐剂量。

3期研究将新入组受试者按1:1随机分至依苏巴格鲁肽3mg组与安慰剂组，开展24周双盲治疗，之后接续28周开放标签延伸研究。2b期第12周结果显示：1mg剂量组糖化血红蛋白（HbA1c）降幅为1.10%，3mg剂量组降幅达1.43%（均P＜0.0001）。3期第24周结果显示：依苏巴格鲁肽3mg组糖化血红蛋白下降1.80%，安慰剂组下降0.74%，校正治疗差值为−1.06%（P＜0.001）。研究相关不良事件以轻至中度胃肠道反应为主。

2型糖尿病（T2D）以胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷为特征，可引发慢性高血糖，并显著升高微血管及大血管并发症风险。二甲双胍目前仍是一线治疗药物，但其降糖幅度有限，难以满足需要快速、大幅控糖患者的治疗需求。此外，对于已合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭（HF）或慢性肾脏病（CKD）的患者，美国糖尿病协会与欧洲糖尿病研究协会（EASD）现行指南均优先推荐启用已被证实具有心血管获益的药物。

周制剂GLP-1受体激动剂降糖作用强效，兼具良好代谢获益，且能为高危人群带来心血管保护获益。但在二甲双胍基础上联用时，药物剂量选择与疗效持久性仍取决于患者耐受性，同时需要具备机制层面证据，证实该药物可改善β细胞功能，而非仅单纯降低空腹血糖。

依苏巴格鲁肽α（Efsubaglutide alfa）是一种长效GLP-1受体激动剂，采用人IgG2–Fc融合蛋白结构设计。该结构与人源序列高度同源，保留的人IgGFc铰链区可维持分子柔性，既能增强与GLP-1受体的特异性结合，又可延长体内半衰期。临床前研究显示，在糖尿病模型中，该药可促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、改善糖耐量，并能增加β细胞数量与胰腺胰岛素储备量。

流程图（图源自Cell Reports）

在健康志愿者与2型糖尿病患者中开展的早期临床及药代动力学研究证实，依苏巴格鲁肽 α耐受性良好，具有理想的暴露量-疗效、暴露量-耐受性量效关系。在初治未用药的新发2型糖尿病患者中，依苏巴格鲁肽 α可剂量依赖性升高餐后胰岛素分泌、降低循环胰高血糖素水平，提示其可增强β细胞分泌功能、改善胰岛素敏感性，与临床前研究观察到的代谢获益一致。

临床研究中，通过混合餐耐量试验（MMTT）直接定量检测β细胞分泌应答，可在药理作用与临床疗效之间建立贴近生理机制的关联桥梁。

本研究结果证实：对于二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者，依苏巴格鲁肽 α可改善血糖控制、降低体重，同时提升机体糖耐量、促进进餐诱导的胰岛素分泌；其整体耐受性特征与GLP-1受体激动剂类药物整体表现相符。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-72574-7