癌症仍然是全球主要死因之一，每年有数百万新病例被诊断。传统癌症治疗领域正逐步向个体化靶向治疗转型。值得关注的是，靶向治疗与免疫治疗兼具持久疗效与良好安全性，彰显了精准肿瘤学的应用前景。

靶向治疗时代始于伊马替尼（格列卫）—— 这款酪氨酸激酶抑制剂（TKI）于2001 年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。作为选择性BCR‑ABL1 激酶抑制剂，格列卫显著改善了慢性粒细胞白血病（CML）患者的预后，其 10 年总生存率可达83.3%。吉非替尼于2003 年获FDA 批准，用于经铂类、多西他赛治疗失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），后续研究证实其对EGFR突变型肿瘤疗效显著。

此后，可有效作用于EGFR T790M 突变的第三代酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼，进一步提升了治疗效果。此外，达拉非尼联合曲美替尼（DT）方案，可使约三分之一携带BRAF V600E/K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者获得长期生存获益。

尽管精准肿瘤学取得了进展，但靶向治疗仍面临重大挑战。在PIK3CA-突变型乳腺癌，alpelisib实现了11.0个月的中位无进展生存期（PFS）。在IDH1突变型肝内胆管癌（ICC）中，艾伏尼布的中位无进展生存期仅2.7个月。

总体而言，上述药物疗效有限，无进展生存期改善幅度较小。新兴药物，如靶向结直肠癌截短型APC的TASIN‑1、靶向胶质瘤突变型IDH1的SYC‑435，目前仍处于临床前研究阶段。

BRAF突变发生在约66%的黑色素瘤中，在其他癌症中的发生频率较低。尽管BRAF抑制剂疗效显著，但受组织微环境、共突变、旁路信号通路激活等因素影响，肿瘤极易产生耐药性。为此，研究者开发联合用药策略以克服耐药。BRAF/MEK抑制剂联合方案（达拉非尼+曲美替尼，DT）可使BRAFV600E/K驱动的肿瘤患者获得持久获益。

相较于单用DT方案，联合帕博利珠单抗可进一步延长BRAFV600E突变型间变性甲状腺癌患者的生存期与无进展生存期。对于奥希替尼或铂类化疗耐药、携带EGFR19外显子缺失或EGFRL858R突变的非小细胞肺癌，阿米万他单抗联合拉泽替尼方案的中位无进展生存期为4.5个月。

即便联合治疗方案，也受限于生物学层面的制约：亚克隆突变或共存驱动基因会降低药物跨癌种疗效。这提示，需系统解析并重新定义泛癌突变图谱，以完善单驱动基因肿瘤及复杂基因组背景下的精准医学方案。

图形摘要（图源自Cell Reports）

针对这一问题，本研究分析了61种癌症、超45000份肿瘤样本的突变图谱，筛选出95个显著突变基因。尽管精准肿瘤学已有突破，本研究结果仍表明，针对异质性突变及现有“不可成药”突变，创新治疗策略的研发需求仍未被满足。

研究绘制了这95个基因的突变景观热图，发现其突变兼具热点聚集与散在分布特征，并汇总了目前FDA获批或处于临床研究阶段的靶向药物，同时分析其癌种特异性与广谱适用性。

本研究提出基于TP53的系统性泛癌三分类分型体系，阐释了突变转录因子（TFs）介导的调控网络紊乱，以及显著突变癌基因影响的信号通路网络。综上，本研究构建了泛癌背景下优化突变指导型治疗策略的理论框架。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117337