关于AD中（特别是从衰老角度和人群中）为何发生异常自噬的机制知识很少。研究表明，自噬蛋白（如P62、Beclin1、BAG3和ATG16L）的异常表达（或由单核苷酸多态性引起的变异）有助于AD的发生。然而，关键自噬蛋白ULK1在AD患者中的相关作用尚不清楚。

ULK1是自噬启动中的关键蛋白，它形成ULK1复合物，将来自AMPK和mTOR的上游信号传递以启动自噬；ULK1复合物作为一个节点刺激细胞信号通路，包括激活III类磷脂酰肌醇3-激酶复合物和招募下游Atg蛋白以构建自噬体。与许多其他自噬机制蛋白不同，ULK1还正向调节线粒体自噬。

虽然最近在少量AD患者的尸检海马中报道了ULK1降低，但ULK1在AD进展和衰老过程中如何变化尚不清楚；AD脑中ULK1的时空变化尚未被探索。此外，ULK1减少是AD的罪魁祸首还是旁观者也不清楚。

在此，研究人员报告在COGNORM研究中认知未受损的参与者（n=75）和NorCog记忆门诊队列的AD患者（n=316）中，血清和脑脊液中的ULK1在衰老过程中降低。在AD小鼠中，ULK1过表达刺激自噬通量，减少AD病理，延缓认知衰退，同时增加对β-淀粉样蛋白的吞噬降解，减少tau蛋白病变并改善线粒体质量。

机理模式图（图源自Nature Aging）

机制上，ULK1上调增加了自噬以及PINK1、FUNDC1和AMBRA1相关的线粒体自噬；自噬和线粒体自噬的增强增加了细胞NAD⁺，进而通过NAD⁺-SIRT1轴使乙酰化Tau¹⁷⁴去乙酰化，从而减少tau蛋白病变。通过体外tau蛋白播种实验和秀丽隐杆线虫tau模型，验证了ULK1激活剂抑制tau蛋白病变的效力。

该研究提出，与年龄相关的ULK1下降导致自噬和线粒体自噬受损，并加速AD的进展，从而将ULK1确定为一个潜在的治疗靶点。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s43587-026-01108-z