染色体是细胞内承载遗传信息的DNA紧密缠绕形成的结构，正常人类细胞拥有46条染色体，不多也不少。但在癌细胞中，这个数字常常会乱套—有的多一条，有的少一条，这种现象称为“非整倍体”。长期以来，医生们观察到，染色体数目异常越多的癌症，往往侵袭性越强、预后越差。然而，这背后的原因一直不甚清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Cell Stem Cell上题为“Leukemic stem cell subtypes determine venetoclax resistance and therapeutic vulnerabilities in AML”的研究报告中，来自纽约大学朗格尼健康中心等机构的科学家们通过研究发现，染色体数目异常的癌细胞，其PARP1蛋白水平比正常细胞低50%到60%。PARP1是一种多功能酶，它既能帮助修复受损的DNA，又能在DNA损伤过于严重时主动触发细胞死亡，起到“清道夫”的作用，当癌细胞因非整倍体而PARP1不足时，这个自我毁灭的开关就失灵了。癌细胞因此能够更好地耐受氧化应激——一种由高活性分子攻击DNA所产生的压力，而化疗和放疗正是利用这种压力来杀死癌细胞的。

换句话说，染色体数目的混乱，反而给了癌细胞一张“免死金牌”。为了探明机制，研究者构建了来自结肠、肺和眼睛的不同人类细胞模型，人为诱导染色体数目异常。结果一致显示，无论染色体是增多还是减少，非整倍体细胞在氧化应激环境下的存活能力都明显优于正常细胞。随后，他们逐一测试了多个细胞死亡通路的抑制剂，发现只有阻断PARP1功能的药物能够让正常细胞也获得类似的抗压能力。这提示，PARP1水平的下降是非整倍体癌细胞耐药的关键。

急性髓系白血病中经典与非经典白血病干细胞的描述。

进一步的全基因组CRISPR筛选锁定了上游调控环节：染色体数目异常会引起细胞内的“回收站”—溶酶体出现应激，进而激活一个名为CEBPB的蛋白，后者直接抑制了PARP1的基因表达。小鼠实验也同样证实，降低PARP1水平会帮助癌细胞向远处器官转移，而提高PARP1则能削弱这种能力，人类肿瘤数据进一步显示，转移性结直肠癌中的PARP1水平低于原发灶。

这项研究揭示了一种全新的耐药机制，即不是通过某个基因突变，而是通过染色体数目的整体紊乱，让癌细胞获得生存优势，这也能解释为什么非整倍体程度高的肿瘤更难治疗。

值得注意的是，这项发现与另一项同时发表的顶级研究成果形成了有趣的呼应。在急性髓系白血病（AML）领域，研究者刚刚揭示，白血病干细胞通过改变自身状态来实现对BCL-2抑制剂维奈克拉的耐药：有的干细胞转变为巨核/红系祖细胞样状态，转而依赖BCL-xL；有的则转变为单核/树突样状态，依赖MCL-1。两种不同的耐药路径，对应着不同的治疗策略——BCL-xL抑制剂或MEK1/2抑制剂。这提醒我们，肿瘤的耐药机制是多元且动态的，必须精准分型、对症下药。

回到染色体非整倍体的研究，研究人员表示，下一步希望探索能否通过恢复PARP1活性或靶向这条应激通路来延缓癌症扩散，同时也计划研究非整倍体导致的PARP1下降是否会影响现有抗癌药物（包括已经在临床使用的PARP抑制剂）的疗效；当然，目前的研究仍以细胞模型和动物实验为主，距离临床应用还需要更多验证，但至少，科学家们已经在癌细胞最擅长的“钻空子”策略中，找到了新的破绽。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Alexander Waclawiczek,Aino-Maija Leppä,Simon Renders, et al. Leukemic stem cell subtypes determine venetoclax resistance and therapeutic vulnerabilities in AML. Cell Stem Cell (2026). DOI: 10.1016/j.stem.2026.04.012.