甲型流感病毒每年在全球造成数十万人死亡，而H5N1等高致病性禽流感病毒对人类的威胁日益增加。面对不断变异的病毒和日益严重的耐药性问题，开发广谱、高效的新型抗病毒药物迫在眉睫。

2026年5月15日，中国农业科学院哈尔滨兽医研究所孔晖晖及陈化兰共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为A nanobody-based proteolysis-targeting chimera offers broad-spectrum protection against diverse influenza virus infections的研究论文。

该研究成功设计出一种名为“Nb-PROTACs”的新型分子，它像一台精准的“分子粉碎机”，能引导细胞自身清理系统彻底降解流感病毒的核心蛋白，在临床前研究中展现出对包括H1N1、H5N1在内的多种流感病毒的强大抑制能力和高保护率。

困境：病毒善变，药物乏力

当前，流感防治主要依赖疫苗和神经氨酸酶抑制剂等药物。但疫苗需每年预测毒株、更新生产，而病毒突变（抗原漂移）常导致保护力下降。抗病毒药物则面临严峻的耐药性挑战，例如奥司他韦的耐药株已不罕见。研发能对抗多种病毒亚型、且不易引发耐药的广谱药物是领域内长期追求的目标。

创新策略：从“抑制”到“清除”，借力打力

该研究团队转换思路，不再沿用传统“抑制”病毒蛋白活性的策略，而是采用前沿的PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）技术，旨在“清除”病毒蛋白。其核心设计是将两个功能模块连接在一起：

1.识别模块：一段能特异性结合流感病毒核蛋白的纳米抗体。核蛋白是病毒复制所必需、且高度保守的蛋白，是理想的广谱靶点。

2.清除模块：一段能招募细胞内E3泛素连接酶的片段。

两者结合形成的Nb-PROTAC分子，一旦进入被感染的细胞，就能“一手抓住”病毒核蛋白，“另一手抓住”细胞自身的蛋白降解机器（泛素-蛋白酶体系统），从而为病毒蛋白“贴上”降解标签，引导其被细胞的“垃圾处理厂”彻底粉碎。

针对流感 NP 蛋白的Nb-PROTAC 的设计与验证（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

显著成果：广谱、高效、体内验证

研究人员构建了五种Nb-PROTAC，并对其进行了系统评估：

1.广谱性：其中 VHL-Nb170 分子能在细胞中有效诱导全部16种已知甲型流感病毒亚型的核蛋白降解。

2.强效抑制：在细胞模型中，VHL-Nb170能显著抑制人类季节性流感（H1N1, H3N2）和高致病性禽流感（H5N1, H7N9, H9N2）病毒的复制。

3.体内保护：在动物实验中，研究人员通过腺相关病毒载体将VHL-Nb170直接递送至小鼠肺部。结果令人振奋：治疗显著抑制了呼吸道中的病毒复制，并使感染致命剂量H1N1和H5N1病毒的小鼠存活率分别高达90% 和80%。

意义与前景：为应对未来大流行提供新武器

这项研究标志着抗病毒药物研发范式的重大转变。Nb-PROTAC技术提供了一种强大的通用平台，其优势在于：

1.不易耐药：直接降解病毒蛋白，而非抑制其活性，使病毒更难通过单个位点突变逃脱。

2.广谱潜力：靶向高度保守的核蛋白，有望对抗多种现有及未来可能出现的流感病毒亚型。

3.可扩展性：该平台理论上可通过更换识别模块的纳米抗体，快速适配其他病毒，为应对新发病毒威胁提供了策略储备。

尽管走向临床还需更多研究，但这项成果无疑为开发下一代“通用型”抗流感药物乃至广谱抗病毒疗法点燃了新的希望，让我们在面对下一次流感大流行时，可能拥有一件更强大的武器。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02666-9