Nat Communi：中山大学崔隽团队揭示RIPK1相分离驱动坏死性凋亡新机制，并提出阻断-移植协同治疗新策略

2026-05-20 14:27:44
来源：医药头条

急性重症溃疡性结肠炎（ASUC）的全球疾病负担日益加重，目前仍缺乏普适有效的治疗手段。类器官移植是治疗肠道损伤的潜力方案，但其在急性重症溃疡性结肠炎中的疗效欠佳。

2026年5月13日，中山大学崔隽唯一通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为Reprogramming gut microenvironment for the treatment of acute severe ulcerative colitis via a synergistic therapy of necroptosis blockade and organoid transplantation的研究论文。

本研究阐明了RIPK1参与坏死性凋亡启动的内在分子机制，并进一步构建了基于类器官的双轴治疗新模式用于急性重症溃疡性结肠炎干预。

研究发现，RIPK1在第305位赖氨酸位点发生PIAS1介导的SUMO1小泛素化修饰，该修饰促进RIPK1定位于液‑液相分离结构中，以此作为成核平台，加速RIPK3淀粉样原纤维组装。干扰RIPK1的相分离过程，可在体外抑制肠道细胞及结肠类器官的坏死性凋亡，并在体内减轻肠道损伤、降低模型动物死亡率。

单纯结肠类器官移植对急性重症溃疡性结肠炎的治疗效果有限；而坏死性凋亡阻断联合类器官移植的协同疗法，可通过重编程肠道微环境，有效减轻炎症损伤并促进上皮再生。

上述结果表明，SUMO1‑RIPK1信号轴是调控坏死性凋亡细胞命运的可药物靶向检查点，为增强再生医学方案在急性重症溃疡性结肠炎中的临床应用提供了可行策略。

急性重症溃疡性结肠炎（ASUC）以全身炎症反应及血性腹泻为特征，是溃疡性结肠炎（UC）的重度急性发作亚型。尽管其临床疾病负担沉重，但针对该高危人群的治疗手段进展仍严重不足。

临床试验数据证实，能够可靠诱导急性重症溃疡性结肠炎病情缓解的方案仅有三种：静脉糖皮质激素、英夫利昔单抗及环孢素。最新研究证据表明，胎儿来源的祖细胞可通过转分化与微环境适配，功能性重建受损结肠上皮，进而在体内恢复黏膜完整性。类器官移植具备三重优势：固有自我更新可塑性、精准靶向损伤微环境的再生能力，以及毒性与耐药风险极低的良好安全性，在肠道损伤治疗中展现出可观的应用前景。

然而，其在急性重症溃疡性结肠炎中的疗效仍需严格验证。此外，尽管移植的类器官可在损伤部位发挥再生作用，却同时会遭受恶劣炎症微环境的严重破坏，提示亟需提升病理条件下的类器官定植效率。

程序性坏死是一种裂解性程序性细胞死亡（PCD）方式，在调控组织稳态与炎症损伤中发挥关键作用。肿瘤坏死因子α（TNF‑α）介导肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）等死亡受体激活后，可启动程序性坏死进程，促使由受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）与RIPK3构成的坏死小体复合物形成。

当胱天蛋白酶失活导致细胞凋亡受抑时，RIPK1/RIPK3信号中枢进一步介导下游底物混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）发生构象改变及磷酸化激活，随后MLKL转位至细胞膜，引发细胞膜破裂。程序性坏死通常会释放病原体相关分子模式（PAMPs）、损伤相关分子模式（DAMPs）及其他细胞组分，诱发强烈的继发性炎症反应。因此，程序性坏死需受到严格的调控。

靶向SUMO1‑RIPK1修饰重塑肠道微环境（图源自Nature Communications）

丝氨酸/苏氨酸激酶RIPK1是程序性坏死信号通路的核心介导因子。既往研究认为RIPK1的激酶活性与蛋白稳定性受到精密调控，但RIPK1在程序性坏死启动中的内在作用机制尚不明确。

本研究发现，RIPK1的SUMO1修饰可促进其发生相分离，进而决定细胞对程序性坏死的敏感性；由此证实SUMO化修饰的RIPK1是急性重症溃疡性结肠炎发病机制中可靶向干预的关键检查点。本研究进一步构建了双重轴治疗策略：将靶向SUMO1‑RIPK1介导的程序性坏死信号的药物抑制，与优化的结肠类器官移植联合应用于急性重症溃疡性结肠炎治疗。

结肠单细胞RNA测序（scRNA‑seq）结果显示，该联合疗法可通过重塑肠道炎症及再生微环境，显著提升治疗效果。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-73014-2