补体级联反应是先天免疫监视系统的复杂网络，受膜结合型补体调节蛋白（mCRPs）精密调控。补体可通过膜攻击复合物（MAC）的细胞毒性与溶细胞作用直接清除易感病原体。补体异常激活与多种病理状态相关，其中包括自身免疫性疾病。

CD59，又称膜攻击复合物抑制蛋白，可在补体终末通路抑制补体激活。越来越多的证据表明，CD59缺失会加重自身免疫病的病理损伤，提示CD59可保护靶细胞免受补体介导的清除作用。尽管CD59在补体抑制中的功能已明确，但调控CD59表达的细胞与分子机制，及其在自身免疫病中的作用仍尚不明确。

体外培养的原代星形胶质细胞高表达CD59，而正常小鼠及人脑组织内的星形胶质细胞CD59表达水平降低，提示脑内固有微环境可能调控中枢神经系统（CNS）中CD59的表达。星形胶质细胞是血脑屏障（BBB）的重要组成部分，其血管周足突起构成一层薄屏障，即胶质界膜。

星形胶质细胞血管周足与脑内皮细胞紧密毗邻，提示二者间存在密切的信号交流。鉴于星形胶质细胞CD59在体内外表达存在差异，提出假说：星形胶质细胞‑内皮细胞相互作用协同调控脑微环境，进而调节星形胶质细胞CD59表达，最终通过自身抗体介导的补体级联反应影响细胞存活。

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种罕见的中枢神经系统炎症性自身免疫病，主要累及视神经与脊髓。该病由靶向星形胶质细胞的水通道蛋白4‑免疫球蛋白G（AQP4‑IgG）驱动，引发一类特异性损伤，即星形胶质细胞病，指由AQP4‑IgG及补体介导的星形胶质细胞损伤，以AQP4丢失和星形胶质细胞凋亡为特征。

这与星形胶质细胞增生不同，后者是星形胶质细胞对中枢神经系统损伤的特征性应答，通常表现为细胞肥大及胶质纤维酸性蛋白（GFAP）上调。在NMOSD中，星形胶质细胞病启动补体激活，触发一系列炎症反应，最终导致脱髓鞘病变与临床症状。

NMOSD小鼠模型中，SPARC可通过直接相互作用拮抗 VEGFA 的治疗作用（图源自Nature Communications）

由致病性AQP4‑IgG与人源补体诱导构建的NMOSD小鼠模型，适用于研究抗体介导的补体依赖性细胞毒性（CDC）造成的星形胶质细胞特异性损伤。本研究发现，星形胶质细胞特异性过表达CD59可减轻雌性小鼠类NMOSD样病灶的进展。

此外，经小鼠脑微血管内皮细胞系bEnd.3条件培养基（bCM）处理后，原代星形胶质细胞CD59表达下降。通过分泌组与转录组分析，研究鉴定出bEnd.3细胞分泌的SPARC蛋白是该过程的潜在调控因子。机制研究证实，脑内皮细胞分泌的SPARC通过血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）信号通路抑制星形胶质细胞CD59表达；调控该信号通路可改变NMOSD小鼠模型的病灶严重程度。

综上，本研究阐明了星形胶质细胞与内皮细胞间的复杂交互作用，明确了脑微环境中SPARC/VEGFR2轴对CD59的调控机制，最终影响星形胶质细胞存活。该研究揭示了内皮‑星形胶质细胞通讯在星形胶质细胞主导的NMOSD发病机制中的分子基础。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-72997-2