脊髓损伤（SCI）会因初始创伤引发进行性神经元丢失，加之后续脊髓微环境紊乱，最终导致严重神经功能障碍。尽管急诊手术可解除机械压迫，但持续存在的病理微环境会严重限制药物干预效果，给功能恢复带来巨大挑战。

尽管大剂量甲泼尼龙曾被认为是标准治疗方法，但其严重的全身副作用使其无法常规使用。由于原发性机械损伤通常不可逆，目前的治疗策略重点转向保护残存神经元并促进其再生。大量研究证实，细胞凋亡、坏死等经典细胞死亡通路参与脊髓损伤进程。

近年来，铁死亡-一种铁依赖、脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，被证实是损伤后神经元丢失的关键诱因，为神经保护提供了极具潜力的新靶点。然而目前仍存在一大难题：明确脊髓神经元中铁死亡的特异性分子调控因子，并开发靶向干预手段。

γ‑谷氨酰转移酶1（GGT1）是谷胱甘肽（GSH）代谢的关键酶，对维持细胞氧化还原稳态至关重要。本团队前期研究发现，脊髓损伤后神经元中GGT1 呈时间依赖性上调。与以往认为GGT1 具有保护作用的认知相反，该酶活性升高会消耗谷胱甘肽、加剧氧化应激，并主动促进神经元铁死亡。

这表明GGT1 是损伤应激与铁死亡性细胞死亡之间的关键分子纽带，是极具潜力的治疗靶点。但目前缺乏可有效抑制GGT1 的药物，阻碍了该方向的研究进展。

为解决这一问题，研究对大型天然产物化合物库开展系统药物筛选，从中筛选出来源于葡萄皮的花青素（EA）作为候选药物。花青素已知具有抗炎、抗氧化特性，但其在脊髓损伤中的作用尚未得到充分研究。本研究结果表明，EA在体外可显著减轻神经元损伤，并在小鼠脊髓损伤模型中改善动物功能恢复。

机制上，EA不抑制GGT1 转录，而是特异性促进GGT1 蛋白发生泛素化，并经蛋白酶体途径降解。该机制从蛋白源头抑制GGT1 介导的铁死亡，为神经保护药物靶向蛋白稳定性调控提供了全新思路。

然而，将药物有效递送至损伤脊髓仍是重大难题。损伤部位病理微环境存在血‑脊髓屏障（BSCB）破坏、炎症细胞浸润、剧烈氧化应激等特点，严重阻碍药物递送与滞留，恶劣的微环境同样制约着其他先进治疗策略的应用。调控微环境稳态对脊髓损伤修复至关重要。EA本身毒性较低，但稳定性差、生物利用度低，进一步削弱了其体内疗效。

受神经干细胞（NSCs）损伤响应及免疫调节特性的启发，研究构建了仿生递送平台以克服上述障碍，制备了包载EA 的神经干细胞膜伪装纳米囊泡（NSCm@EA）。该纳米结构可通过神经干细胞膜表面黏附分子介导的相互作用，优先富集于损伤部位，从而提升局部药物递送效率。

单细胞分辨率下解析 NSCm@EA 介导脊髓损伤神经修复的潜在机制（图源自Advanced Science）

综上，本研究阐明了 GGT1 在脊髓损伤后铁死亡进程中的核心作用及其上游泛素化调控机制；首次发现天然产物 EA 可通过蛋白酶体途径诱导 GGT1 降解；并构建仿生靶向递送系统，解决药物高效靶向损伤脊髓的关键难题，为脊髓损伤新型治疗策略的研发提供新思路。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.75554