遗传密码是简并的——多个同义密码子编码同一个氨基酸，但这些密码子在功能上并不等同。同义密码子的使用强烈影响mRNA的稳定性和翻译效率。富含最优密码子的mRNA通常稳定且高效翻译，而富含非最优密码子的mRNA（非最优mRNA）则翻译效率低且迅速降解。尽管同义密码子使用对基因表达的影响普遍存在，但人类细胞中感知非最优密码子的分子机制仍然知之甚少。

为了理解基因表达如何以密码子依赖的方式被调控，识别感知非最优密码子使用并控制基因表达的细胞因子至关重要。因此，在一项新的研究中，研究人员进行了一项无偏倚的全基因组CRISPR筛选，使用配对同义报告基因（分别富含最优密码子或非最优密码子），系统性地鉴定选择性靶向非最优mRNA序列的调控因子。

全基因组CRISPR筛选鉴定出RNA结合蛋白DHX29是人类细胞中密码子依赖性基因表达的关键调控因子。RNA测序分析显示，在多种人类细胞系中，DHX29缺失会导致非最优mRNA在全转录组水平上调。此外，在DHX29缺失的情况下，非最优mRNA的降解速度减慢，表明DHX29在调节非最优mRNA周转中发挥作用。

为了研究这一调控的分子基础，研究人员进行了蛋白质组学分析和多聚核糖体分级分离，结果揭示DHX29不仅如先前报道的那样在翻译起始阶段与翻译中的核糖体相互作用，还在延伸阶段与之相互作用。冷冻电镜进一步显示，DHX29通过其双链RNA结合结构域（dsRBD）直接与80S核糖体的A位点入口结合。这一结构快照表明，在氨酰-tRNA采样过程中，DHX29 dsRBD与核糖体的结合与eEF1A•GTP•氨酰-tRNA三元复合物的结合是相互排斥的。对DHX29突变体的功能分析表明，dsRBD是抑制非最优mRNA表达所必需的。为了进一步评估DHX29与翻译中80S核糖体之间的密码子特异性相互作用，研究人员进行了选择性核糖体谱分析，发现DHX29优先与在A位点解码非最优密码子的核糖体结合。

接下来，研究人员探索了下游调控通路，发现DHX29与GIGYF2•4EHP复合物结合，后者已知与含有停滞核糖体的mRNA的抑制有关。缺失GIGYF2或4EHP均导致非最优mRNA在全转录组水平上调，与DHX29缺失的表型相似。此外，在DHX29缺失的细胞中进一步敲低4EHP并不会进一步增强非最优mRNA的表达，表明这些因子作用于同一调控通路。

综上所述，本研究将DHX29鉴定为人类细胞中同义密码子使用与基因表达之间的关键分子连接，其作用机制是选择性地与解码非最优密码子的翻译中80S核糖体结合，并招募GIGYF2•4EHP复合物。这些发现为理解人类细胞中密码子依赖性的基因表达调控提供了机制框架。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Fabian Hia et al, Human DHX29 detects nonoptimal codon usage to regulate mRNA stability, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adw0288.