如今，肥胖已成为全球性的公共卫生难题，有研究数据显示，我国超过一半的成年人超重或肥胖，而与肥胖相关的糖尿病、高血压、心血管疾病等发病率持续攀升。在众多减肥药物中，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）因效果显著而备受关注。传统的GLP-1药物如司美格鲁肽，虽然有效，但需要注射给药，生产成本也较高。近年来，口服的小分子GLP-1RA（如已获美国FDA批准的奥格列龙）逐渐走入视野，它们不仅服用方便，制造成本也更低。但一个关键问题始终悬而未决：这些小分子药物在大脑里到底是如何发挥作用的？

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“A brain reward circuit inhibited by next-generation weight-loss drugs in mice”的研究报告中，来自弗吉尼亚大学等机构的科学家们通过基因编辑技术将小鼠的GLP-1受体“人源化”，使其更接近人类的受体结构，然后分别给予奥格列龙或另一种小分子药物丹格列龙。结果发现，这些药物不仅激活了已知的下丘脑和后脑等控制能量代谢稳态的神经通路，还意外地激活了一个更深的大脑区域—中央杏仁核，这个区域与欲望和奖赏处理密切相关，此前科学家并未预料到GLP-1药物能直接触及这里。

小分子GLP-1受体激动剂应答性小鼠模型的验证

进一步的实验揭示了其中的奥秘：当中央杏仁核中的Glp1r表达神经元被小分子GLP-1RA激活后，它们会抑制伏隔核中多巴胺的释放。多巴胺是大脑产生愉悦感和奖赏信号的关键化学物质。在小鼠进食高脂或高糖的“美味”食物时，这种抑制机制被启动，结果就是小鼠虽然仍然会因为饥饿而进食，但为了“过嘴瘾”的享乐性进食却明显减少。研究证实，选择性刺激这些中央杏仁核神经元可以抑制享乐性进食；而如果特意删除这群神经元上的GLP-1受体，小分子药物对于奖赏驱动的进食抑制作用就会大打折扣。

研究者Ali Guler教授打了个比方：此前人们知道GLP-1药物能抑制因能量需求驱动的进食行为，而现在发现口服的小分子GLP-1药物还能通过一条大脑奖赏回路，调低“为吃而吃”的冲动，这条新发现的神经通路，与以往已知的广泛影响食欲的机制是平行且独立的。

这一发现的意义可能不止于减肥，暴食、物质成瘾等行为本质上都与大脑奖赏系统的失调有关。既然小分子GLP-1RA能够调节同一个奖赏回路中对美食的渴望，科学家们自然想到，它们是否也能用于减轻对药物、酒精等其他成瘾性物质的渴求？研究人员透露，这将是他们后续研究的重点方向之一；当然，目前这项研究仍处于动物实验阶段，其结论能否直接推广到人类，尚需更多临床试验验证，但可以确定的是，关于GLP-1药物“如何让大脑管住嘴”的故事，刚刚翻开了一个全新的篇章。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Godschall, E.N., Gungul, T.B., Sajonia, I.R. et al. A brain reward circuit inhibited by next-generation weight-loss drugs in mice. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10444-4