Adv Sci：细胞失控增殖与免疫“隐身”的共犯，中山大学郭剑平等团队发现棕榈酰化酶ZDHHC17是驱动癌症的双重“开关”

2026-05-22 09:27:43
来源：医药头条

细胞周期失控是癌症的特征，受到内在和外在刺激的严格调控。然而，脂肪酸（特别是棕榈酸）在细胞周期控制中的作用尚未完全明确。

2026年5月14日，中山大学郭剑平、程超、冯品宁共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为ZDHHC17-Mediated CDK4 Palmitoylation Drives Cell Cycle Progression and Orchestrates Cancer Immune Surveillance的研究论文。

本研究发现，使用2‑溴十六烷酸（2‑BP）抑制蛋白棕榈酰化或敲除ZDHHC17，均可引发显著的细胞周期阻滞。机制层面，ZDHHC17介导CDK4发生棕榈酰化修饰，进而促进其与细胞周期蛋白D1（由CCND1基因编码）结合，该过程依赖于TRAF6介导的CDK4的K11位连接型泛素化。无论是阻断棕榈酰化还是泛素化修饰，均会显著降低CDK4激酶活性，最终导致细胞周期阻滞、肿瘤生长受抑。

在高脂饮食（HFD）小鼠模型中，敲除Zdhhc17可抑制细胞周期进程并调控机体免疫应答。临床研究显示，肿瘤患者体内ZDHHC17高表达与抗PD‑1治疗耐药呈正相关，部分原因在于CDK4可抑制PD‑L1表达。基于此，研究提出CDK4抑制剂联合免疫检查点抑制剂（ICBs）的合理用药方案，以克服ZDHHC17驱动型肿瘤。

综上，本研究揭示了由ZDHHC17介导CDK4棕榈酰化、TRAF6介导CDK4泛素化共同调控细胞周期的全新机制，为靶向ZDHHC17‑TRAF6‑CDK4轴治疗细胞周期紊乱型肿瘤提供了潜在治疗方向。

细胞周期不受控进展是癌症的标志性特征。因此，以细胞周期为靶点的化疗及小分子抑制剂等系统治疗手段已得到广泛研究，并作为首创药物获批用于多种肿瘤治疗。值得注意的是，CDK4/6抑制剂在激素受体（HR）阳性乳腺癌的治疗中展现出良好疗效。

然而，受反馈调控或与其他信号通路交叉对话影响，肿瘤对CDK4/6 抑制剂的原发性及获得性耐药问题逐渐显现。为克服该难题，CDK 抑制剂与PI3K/AKT 抑制剂、BRD抑制剂、激素抑制剂等其他靶向药物的联合疗法不断被研发。

近期研究发现，CDK4/6 抑制剂可通过促进肿瘤细胞PD‑L1 表达、或诱导细胞因子分泌以调控肿瘤微环境（TME），显著增强免疫治疗应答。因此，CDK4 抑制剂联合免疫检查点阻断（ICB）疗法可突破性提升抗肿瘤疗效。尽管已有上述进展，但深入探究CDK4 的调控机制及肿瘤对其抑制剂的获得性耐药机制，仍是临床亟待解决的问题。

细胞周期受到多层次精密调控，既包含 CDK‑细胞周期蛋白复合物等核心激活因子，也包含p53、p21、p16等检查点调控因子，调控过程发生在转录水平与翻译后修饰（PTM）水平。其中，CDK与其对应细胞周期蛋白的结合在驱动细胞周期进程中作用明确。

同时，E3泛素连接酶会随细胞周期动态变化，通过降解相应细胞周期蛋白、抑制CDK 激酶活性，实现对细胞周期的严格把控。由此，可选择性靶向特定CDK 或破坏CDK‑细胞周期蛋白相互作用的抑制剂，在肿瘤治疗领域备受关注。因此，阐明CDK 的调控方式及其与细胞周期蛋白的结合机制，可为靶向该关键通路提供重要理论依据。

图形摘要（图源自Advanced Science）

除经典生长因子外，乳酸等代谢物及其旁路产物近年被证实可促进细胞周期进程。同时，棕榈酸（PA）及其介导的蛋白棕榈酰化修饰已被证实参与调控铁死亡、固有免疫应答、焦亡等重要病理生理过程。但棕榈酸与棕榈酰化在细胞周期调控中的作用尚不明确。

本研究证实，棕榈酰转移酶 ZDHHC17 介导的 CDK4 棕榈酰化，以TRAF6 依赖的 CDK4‑K11 位连接型泛素化方式，调控细胞周期及后续免疫应答。该研究结果为 CDK4 抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗 ZDHHC17 驱动型肿瘤提供了潜在治疗策略。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.75693