超过90%的癌症相关死亡由肿瘤转移导致，而转移过程中最关键的“瓶颈”在于，肿瘤细胞必须像“穿针引线”一般，穿过小于自身尺寸的极端物理缝隙。这要求细胞具备极强的变形能力，但其背后的机制一直成谜。

2026年5月18日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心杨巍维、复旦大学李全林及刘妍君共同通讯在Cell Research在线发表题为Compression-induced metabolic adaptation drives confined tumor cell migration and distant metastasis via malate-dependent microtubule reinforcement的研究论文。

该研究揭示了这一致命过程的奥秘：癌细胞能“感知”到周围的机械挤压，并触发一套从基因表达到代谢、再到细胞骨架的完整“变形程序”，从而成功“钻”过微米级的狭窄通道，实现扩散。

困境：现有疗法对“细胞迁移”无能为力

转移是一个多步骤的复杂过程，其中，肿瘤细胞必须穿越密集的细胞外基质、狭窄的毛细血管和内皮间隙。这些物理屏障的孔径通常小于5微米，远小于细胞本身。现有疗法主要针对快速增殖的肿瘤细胞，但对这种依赖于“变形”和“迁移”的转移过程几乎无效。理解细胞如何调节自身“软硬度”和“穿行能力”，是开发“抗转移”新疗法的关键。

发现：锁定代谢关键酶DLD

为了系统找出调控“受限迁移”的关键基因，研究团队在结直肠癌细胞中，利用模拟体内狭窄环境的Transwell小室，对1685个代谢相关基因进行了CRISPR筛选。结果发现，一个名为二氢硫辛酰胺脱氢酶的线粒体代谢酶，对细胞的受限迁移能力至关重要。抑制DLD能显著抑制肿瘤细胞穿越狭窄孔隙的能力，并在小鼠模型中有效阻止癌症转移。

文章模式图（图源自Cell Research）

机制：从“压力感知”到“骨架重塑”的完整通路

研究进一步揭示了从外界物理压力到细胞内部结构改变的精密分子链条：

1.感知压力：当细胞在体内受到机械挤压时，一种名为异质性核核糖核蛋白A0 的RNA结合蛋白被激活。

2.稳定信息：hnRNPA0结合到DLD基因mRNA的特定区域，极大地增强了其稳定性，导致DLD蛋白表达水平大幅升高。

3.代谢重编程：高表达的DLD增强了线粒体三羧酸循环的代谢流，导致其中间产物苹果酸的大量累积。

4.结构变形：苹果酸并非仅作为代谢物，它还能作为信号分子直接与细胞骨架的关键组件——微管蛋白TUBA1B结合，并促进微管的组装。更稳定、排列更有序的微管网络，赋予了细胞更强的内部支撑和变形能力，使其得以“挤过”狭窄缝隙。

验证：临床相关性为新疗法提供依据

这一机制的临床重要性得到了证实。对结直肠癌患者的样本分析显示，在原发肿瘤的毛细血管内的癌细胞中，DLD的表达水平显著升高。更重要的是，DLD高表达与患者的转移复发和不良预后密切相关，这使其成为一个潜在的预后标志物和治疗靶点。

意义：开辟“抗转移”疗法全新方向

这项研究首次系统阐明了癌细胞如何将感知到的外界“机械力”信号，转化为细胞内部的“代谢与结构”响应，从而完成转移中最具挑战性的物理迁移步骤。它突破了传统上主要关注增殖信号的研究范式，将机械生物学、代谢重编程和细胞骨架动力学联系在一起。

研究指出的DLD-苹果酸-TUBA1B轴，为开发全新的“抗转移”药物提供了多个潜在的精准靶点。未来，能够阻断hnRNPA0对DLD mRNA的稳定、抑制DLD酶活性、或干扰苹果酸与TUBA1B相互作用的药物，都有可能成为阻止癌细胞“钻隙扩散”的新型武器，有望从根本上降低癌症的死亡率。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41422-026-01254-4