Enfortumab vedotin（NECTIN4-ADC）是一种靶向NECTIN4的抗体-药物偶联物，在尿路上皮癌中显示出显著疗效，但原发性和获得性耐药仍然是持久获益的主要障碍。

2026年5月20日，中山大学马梓坤、刘卓炜共同通讯在Cancer Cell在线发表题为“Endocytic evasion confers resistance to antibody-drug conjugates therapy in cancer”的研究论文。该研究系统揭示了肿瘤细胞在ADC治疗过程中的适应性耐药重塑规律，鉴别出不同耐药机制的肿瘤细胞亚群，并针对不同机制提出了潜在的增敏策略，为优化ADC治疗提供了重要的理论依据。

抗体-药物偶联物（ADC）疗法在传统化疗和免疫治疗的基础上发展而来，开启了癌症治疗领域的新时代。在新兴的ADC中，Enfortumab Vedotin（NECTIN4-ADC）作为一种靶向NECTIN4的药物，在尿路上皮癌的多种疾病场景中显示出一致的临床获益。从EV-301到EV-304临床试验计划的证据共同支持其在既往经治的晚期疾病、一线局部晚期或转移性疾病以及肌层浸润性膀胱癌围手术期治疗中的治疗活性。这些发现突显了ADC的治疗潜力，并巩固了它们在塑造尿路上皮癌（特别是MIBC治疗）未来中的作用。

然而，ADC疗法的一个主要局限性在于原发性和获得性耐药的出现。一部分患者（约40%）从最初就对基于NECTIN4-ADC的疗法无反应，或者最初获益但最终出现疾病进展。这些耐药现象显著限制了疗法的长期疗效，对持久的临床获益构成了主要障碍。因此，理解和克服耐药机制已成为改善患者预后和优化基于ADC疗法效用的关键焦点。

机理模式图（图源自Cancer Cell）

该研究通过整合NECTIN4-ADC联合抗PD1治疗前后收集的肿瘤配对空间转录组学谱、人源化小鼠模型、单细胞RNA测序和耐药细胞系统，绘制了ADC耐药过程中的肿瘤状态重塑图谱，并鉴定出一个NECTIN4表达增加但ADC摄取缺陷的耐药肿瘤细胞群体。

机制上，AKR1C1与NECTIN4结合，损害AP2M1依赖的网格蛋白介导的NECTIN4-ADC内化，而AKR1C1-WWP2轴则促进细胞外囊泡介导的ADC外排和清除，从而减少细胞内载荷积累。在临床前模型中，药理学抑制AKR1C1可恢复ADC摄取，增加载荷递送，并增强治疗敏感性。总之，这些发现定义了一个临床相关的靶点高表达但摄取缺陷的耐药状态，并确立了膜转运改变作为克服癌症ADC治疗失败的靶点。

参考消息：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00221-7