将T细胞表型与抗原特异性和功能亲和力联系起来，对于理解感染和癌症中的体内免疫应答至关重要。

2026年5月12日，清华大学徐萌、北京大学陈鹏共同通讯在Journal of Experimental Medicine 在线发表题为“PRECISE-seq reveals disease-relevant TCR repertoires with phenotypic plasticity”的研究论文。该研究开发了一种名为PRECISE-seq的接触依赖性邻近标记测序平台，能够在单细胞水平上同时解析T细胞的抗原特异性、量化TCR功能亲和力并保留其内源表型状态，为深入理解感染和肿瘤中的T细胞免疫应答提供了全新工具。

T细胞是抗感染和癌症免疫监视的核心。基于T细胞的免疫疗法取得了显著的临床成功，这依赖于T细胞受体与肽-主要组织相容性复合物之间的特异性相互作用。除了TCR特异性之外，临床开发的另一个重要考虑因素是TCR效价，它指的是TCR启动对靶细胞上展示的天然加工肽产生T细胞应答的能力。

TCR效价通常通过功能亲和力测定来测量，该测定保留了生理参数，包括TCR-pMHC密度、亲和力和共受体参与。重要的是，TCR效价在体内塑造T细胞命运和功能表型。因此，将TCR特异性和效价与表型状态联系起来对于理解免疫治疗过程中的T细胞应答和优化基于TCR的疗法至关重要。

机理模式图（图源自Journal of Experimental Medicine ）

在这里，研究人员开发了PRECISE-seq，一种将多组学T细胞分析与接触依赖性邻近标记相结合的方法，用于快速筛选疾病相关的T细胞库，并在单细胞分辨率下将相对TCR亲和力与T细胞表型联系起来。PRECISE-seq能够从人外周血中准确检索CMV特异性克隆型，并在生理背景下定量测量功能亲和力。

研究发现，高效价CMV特异性T细胞优先获得耗竭表型。在肿瘤中，多克隆肿瘤反应性CD8⁺ T细胞主要分化为一种促肿瘤的Ly49⁺调节状态（T_Ly49），其特征是表达抑制性杀伤细胞凝集素样受体，并起源于效应记忆T细胞，其分化轨迹与耗竭不同。值得注意的是，PD-1阻断减少了T_Ly49的形成并促进了效应功能的恢复，这与免疫治疗的反应性相关。总之，PRECISE-seq能够高分辨率地绘制TCR效价和T细胞表型图谱，揭示了塑造肿瘤中T细胞命运的一个调节轴。

清华大学徐萌教授和北京大学陈鹏教授为本文共同通讯作者。北京大学/清华大学刘士博博士、国家生物信息中心梁广豪博士、清华大学研究生杨雅云和时䶮洋，以及国家生物信息中心董丽辉博士为本文共同第一作者。清华大学林欣教授和潘登教授为本研究提供了关键实验材料，清华大学动物设施的常在博士为动物实验提供了重要支持，北京大学肿瘤医院王正航医生为本研究提供了临床样本。北京大学林锋和曹宇辉为化学反应的设计与优化做出了重要贡献。纽约大学王俊教授和国家生物信息中心韩大力研究员为技术优化和数据分析提供了重要建议。

参考消息：https://doi.org/10.1084/jem.20251779