免疫检查点抑制剂（ICI）通过释放抗肿瘤免疫改变了肿瘤治疗格局，但其疗效通常受到免疫相关不良事件（irAE）的限制。其中，炎性关节炎（ICI-IA）构成了一个重大的临床挑战，导致持续性关节损伤和功能下降，可能损害长期生活质量和癌症治疗的连续性。尽管对其认识日益增加，但ICI-IA的免疫病理学仍然知之甚少，特别是系统性免疫失调如何与局部组织损伤相互作用。

与经典的自身免疫性关节炎不同，ICI-IA是在癌症免疫治疗的背景下出现的，提示抗肿瘤免疫与自身耐受丧失之间存在独特的相互作用。阐明这些机制不仅对于减轻irAE至关重要，而且对于阐明自身免疫与治疗疗效之间的潜在联系也很重要——这是一个在临床队列中观察到的悖论，但机制上尚未解决。

机理模式图（图源自Journal of Clinical Investigation）

该研究通过对纵向ICI-IA队列及匹配对照的配对外周血、滑液和肿瘤样本进行整合单细胞多组学分析，鉴定出一个独特的共表达CD137和IL-6R的调节性T细胞（Treg）群体（AtpTreg）。这些细胞表现出降低的免疫抑制能力，同时异常产生高水平的IL-17并促进滑膜细胞的促炎反应。AtpTreg在不同组织区室中表现出共享的克隆型和表型。

值得注意的是，AtpTreg频率与关节炎严重程度增加相关，但矛盾的是也与改善的总生存期相关。抗IL-6R治疗降低了AtpTreg水平，同时改善了关节炎结局和生活质量，且未损害抗肿瘤免疫。该研究定义了ICI-IA中的一个致病性Treg亚群，并验证了IL-6R阻断作为一种基于机制的治疗策略，将机制发现与临床转化相连接。

参考消息：https://www.jci.org/articles/view/200135