J Hepatol：魏俊成/冷泠合作揭示代谢相关脂肪性肝病的关键负调开关

2026-05-27 09:27:47
来源：医药头条

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一个日益增长的全球健康问题。主要由固醇调节元件结合蛋白1介导的从头脂肪生成增加是MASLD的一个标志。然而，调节SREBP1转换的翻译后机制仍知之甚少。内质网相关降解途径确保蛋白质质量和数量控制，但其在肝脏脂质代谢中的作用仍不明确。

2026年5月21日，美国坦普尔大学魏俊成、中国医学科学院冷泠共同通讯在Journal of Hepatology（IF=33）在线发表题为MARCHF6 orchestrates hepatic lipid homeostasis by targeting SREBP1 for ER-associated degradation的研究论文。该研究首次发现内质网相关降解（ERAD）特异性E3泛素连接酶 MARCHF6 是SREBP1的直接上游调控因子。

MARCHF6通过泛素-蛋白酶体途径降解全长SREBP1，从而抑制DNL。在MASLD中，MARCHF6表达显著下调，导致SREBP1累积、肝脏脂质过度沉积、炎症和纤维化。靶向这一“MARCHF6-SREBP1”轴，为MASLD的治疗提供了新策略。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一个日益增长的全球健康问题，涵盖从单纯性脂肪变性到纤维化和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）等多种疾病。

固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）是内质网驻留的关键脂质传感器和转录因子，在N末端成熟SREBP1裂解并易位至细胞核后调节从头脂肪生成（DNL）。SREBP1水平升高与患者的MASLD密切相关，在小鼠中实验性表达SREBP1会驱动过度脂肪生成和肝脏脂肪变性。这些发现强调了对SREBP1蛋白水平进行精确调节以预防疾病进展的关键需求。

值得注意的是，全长内质网驻留的SREBP1具有非常短的半衰期（约0.5小时），表明其丰度受到严格控制。SREBP1可通过泛素-蛋白酶体降解和溶酶体介导的降解两种途径被降解。然而，控制内质网驻留SREBP1降解的详细分子机制仍知之甚少。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology）

在该研究中，研究人员发现MARCHF6表达在MASLD小鼠模型和人类患者中均显著降低。MARCHF6缺乏促进肝脏脂质积累、纤维化和炎症。MARCHF6作为胆固醇结合蛋白，抑制脂质生成基因表达。MARCHF6的缺失增加SREBP1水平，将MARCHF6-ERAD与DNL调节联系起来。SREBP1是MARCHF6-ERAD的直接底物，提示了肝脏脂质稳态中一个新的调控机制。

基于这些发现，得出结论：MARCHF6-ERAD作为脂质哨兵，通过调节SREBP1的泛素化和转换来调控肝脏脂质代谢，其失调是MASLD进展的关键驱动因素。因此，靶向MARCHF6-ERAD代表了MASLD的一种新型治疗策略。

参考消息：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(26)00284-9/fulltext