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GUT：中山大学张剑威等揭示MSS结直肠癌免疫逃逸的关键推手
- 2026-05-27 11:27:47
- 来源：医药头条
由于免疫抑制性肿瘤微环境，免疫检查点阻断在微卫星稳定型结直肠癌中的疗效有限。虽然磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）缺失发生在19-36%的MSS CRC病例中，但其在驱动免疫排斥和ICB耐药中的具体作用仍不清楚。
2026年5月22日，中山大学张剑威、邓艳红、Zhan Weixiang共同通讯在GUT（IF=26.2）在线发表题为PTEN deficiency impairs MHC-I-mediated tumour immunity via NRF2-dependent autophagy in microsatellite stable colorectal cancer的研究论文。该研究首次揭示了PTEN缺失通过一种非经典功能—稳定KEAP1、抑制NRF2过度激活—来维持MHC-I稳定性。
PTEN缺失导致KEAP1降解、NRF2累积，进而转录上调选择性自噬受体NBR1和核心自噬基因，驱动MHC-I的溶酶体选择性降解，从而逃避CD8+ T细胞识别。NRF2抑制剂ML385可恢复MHC-I表达，并增敏PTEN缺失肿瘤对抗PD-1治疗。
免疫检查点阻断（ICB）已经彻底改变了肿瘤学的格局，为微卫星不稳定性高（MSI-H）结直肠癌（CRC）患者带来了持久的临床获益。然而，它对大多数（约85%）微卫星稳定（MSS）CRC患者仍然无效。
这种深刻的内在耐药性主要归因于免疫学上“冷”的肿瘤微环境，其特征是肿瘤浸润淋巴细胞稀缺、肿瘤突变负荷低以及抗原加工和呈递缺陷。克服造成这种免疫排斥表型的分子屏障对于将免疫治疗的益处扩展到更广泛的CRC人群至关重要。
在这些分子屏障中，磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）是肿瘤免疫微环境的关键决定因素。尽管PTEN基因组改变在CRC中不常见，但PTEN蛋白表达缺失非常普遍，发生在19-36%的CRC病例中。在MSI-H亚型中，普遍的基因组不稳定性经常导致PTEN基因突变，这已有充分文献证明与免疫治疗耐药相关。
机理模式图（图源自GUT）
在此，研究人员鉴定出一个先前未被认识的“NRF2-自噬”轴作为PTEN缺陷MSS CRC中免疫逃逸的驱动因素。研究发现PTEN通过其C2结构域与KEAP1物理相互作用并稳定KEAP1，从而阻止NRF2的病理性积累。相反，PTEN缺失促进p62介导的KEAP1降解和随后的NRF2过度激活。
NRF2的过度激活触发主要组织相容性复合体（MHC）-I的选择性自噬-溶酶体降解，同时赋予铁死亡抵抗。重要的是，NRF2抑制剂可恢复细胞表面MHC-I水平，并使PTEN缺陷的MSS肿瘤对抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）治疗敏感，为克服这一患者亚群的免疫抵抗建立了一种有前景的联合策略。
参考消息：https://gut.bmj.com/content/early/2026/05/22/gutjnl-2026-338195
