病理性血管新生是糖尿病微血管并发症的重要特征，也是导致组织缺血、渗漏及器官功能损伤的关键原因。然而，异常血管为何持续形成，其背后的代谢驱动机制仍不明确。

2026年4月，上海交通大学医学院附属仁济医院血管外科钱昕联合德国海德堡大学Jens Kroll团队在Nature Communications在线发表题为Sphingosine-1-Phosphate-derived 2-Hexadecenal is a central mediator of ocular neovascularization by inhibiting Sphingosine-1-Phosphate receptor 5的研究论文。

该研究首次发现，鞘脂代谢过程中产生的反应性脂质代谢物2-HD（2-hexadecenal）会异常蓄积，并通过抑制S1PR5信号、引发代谢免疫失衡，驱动糖尿病相关病理性血管新生。研究进一步提出“2-HD–S1PR5–FSP1”这一全新代谢免疫通路，为糖尿病病理性血管新生提供了新的治疗方向。

糖尿病长期高糖和氧化应激环境会导致脂质代谢紊乱，并产生大量反应性脂质醛。这类代谢物不仅具有细胞毒性，还可直接破坏血管稳态。鞘氨醇-1-磷酸（S1P）是调控血管稳态、炎症反应及免疫平衡的重要脂质信号分子。

近年来，S1P受体相关药物因其免疫调节作用，已被批准应用于系统性硬化。然而，相较于S1P本身，其代谢降解产物的病理作用长期被忽视。2-HD作为S1P代谢后的主要产物之一，其在S1P代谢通路以及血管疾病中作用，一直缺乏系统研究。

ALDH3B1是2-HD的主要代谢酶。研究团队构建了aldh3b1基因敲除斑马鱼模型，发现ALDH3B1缺失后，2-HD无法被正常代谢清除，从而在组织中持续蓄积，并诱导明显异常新生血管形成。值得注意的是，这种改变主要出现在眼部微血管，而对躯干大血管影响较小，提示2-HD对视网膜具有特殊毒性。

机制研究发现，2-HD可导致免疫细胞脂质过氧化增强、并下调关键抗铁死亡分子FSP1。进一步研究发现，S1PR5是2-HD的重要作用靶点。2-HD能够直接作用于S1PR5，并诱导受体内化，进而破坏正常血管稳态信号。

研究团队进一步结合人类单细胞RNA测序及多种病理性血管新生病变模型数据分析发现，S1PR5是糖尿病病理性血管新生的特有标志。这提示，糖尿病病理性血管新生不仅是单纯的血管异常，更可能是“代谢异常—免疫失衡—铁死亡”共同驱动的结果。由于S1PR5相关药物已具备一定临床基础，研究结果也为糖尿病微血管并发症的精准治疗提供了新的理论依据和潜在靶点。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71792-3