代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），既往称为非酒精性脂肪性肝病，影响全球近30%的成年人口。代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，既往称为非酒精性脂肪性肝炎）被认为是MASLD的进展形式，其特征包括肝脏脂肪变性、炎症、肝细胞损伤以及不同程度的纤维化。

在部分患者中，MASH会进一步进展为肝硬化、肝细胞癌及肝功能衰竭。因此，临床治疗的首要重点在于减缓MASLD的进展，尤其注重减轻已确诊MASH的临床表现。通过加速审批通道，美国食品药品监督管理局（FDA）批准resmetirom（Res）联合饮食和运动，用于治疗伴有中度至晚期纤维化的非肝硬化性MASH成人患者。

鉴于长期治疗的需求，Res在安全性、耐受性及成本方面仍存在需要应对的重大挑战。因此，目前仍然迫切需要针对MASH治疗的新途径，以缓解MASLD带来的全球健康负担。

TFEB（转录因子EB）是溶酶体生物合成和巨自噬/自噬的主要转录调控因子。肝脏自噬-溶酶体途径的失调是导致MASH进展的主要致病因素之一。TFEB的过表达可促进脂滴和受损线粒体的降解，并能上调参与脂质氧化和线粒体生物合成的基因。

此外，TFEB的激活可抑制NFKB/NF-κB（核因子kappa B）信号通路及其继发的炎症细胞因子释放。Tfeb的缺失会诱导肝脏脂肪变性，而通过药物或间接遗传激活TFEB，可通过增强自噬通量或提高线粒体生物合成与脂质消耗来改善MASH，这表明TFEB可能是MASH的一个潜在治疗靶点。

图1.Bya通过选择性抑制非典型MTORC1信号通路来缓解MASH（摘自Autophagy）

在营养丰富的条件下，MTOR（雷帕霉素激酶机制性靶点）复合物1（MTORC1）会激活合成代谢途径，包括蛋白质和脂质的合并，同时抑制分解代谢途径，例如自噬。持续的MTORC1激活会促进MASLD和MASH，导致肝损伤和肝细胞癌。抑制MTORC1可减少肝脏脂肪变性，尤其通过恢复自噬来实现。

然而，长期抑制MTORC1会诱发肝损伤和炎症，并增强肿瘤发生。MTORC1通过磷酸化其典型底物RPS6KB1/S6K1（核糖体蛋白S6激酶B1）和EIF4EBP1/4E-BP1（真核翻译起始因子4E结合蛋白1）来驱动合成代谢过程，这些底物含有保守的雷帕霉素信号基序。

作为一种非典型底物，TFEB缺乏其他MTORC1底物中所含的雷帕霉素信号基序。相反，TFEB的磷酸化和细胞质定位完全依赖于RRAGC（Ras相关GTP结合C）/RRAGD激活蛋白（GAP）即FLCN（卵泡素）的活性，该蛋白选择性地控制MTORC1对TFEB的调控，但不影响其他底物。已有报道指出，在肝细胞中特异性敲除Flcn的小鼠，选择性地促进了MTORC1介导的TFEB核转位，而不影响典型的MTORC1底物。

值得注意的是，肝脏中Flcn的缺失可防止MASLD和MASH的发生。这些前期研究凸显了靶向FLCN作为选择性抑制非典型MTORC1底物以治疗MASLD和MASH的治疗潜力。

据报道，超过50%的FDA批准的小分子药物源自天然化合物。白当归素（Bya，图S1A）是从白芷根中提取的呋喃香豆素之一，已有报道称其可减轻四氯化碳诱导的小鼠肝损伤和纤维化。肝脏炎症是MASH发病机制的关键驱动因素。先前的几项研究表明，Bya治疗在体内和体外均具有抗炎效应。

然而，Bya是否以及如何改善MASH仍不清楚。在本研究中，Bya被确定为治疗MASH的一个有前景的候选药物，因为它能强烈抑制FLCN介导的非典型MTORC1信号通路，增强TFEB转录活性，并减轻小鼠的肝脏脂肪变性、炎症、胰岛素抵抗和纤维化。这一发现开辟了通过靶向FLCN来改善MASH的新途径。

参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2676072