目前，癌症已成为全球主要的疾病负担之一，其中胰腺癌因五年生存率长期不足 10%、早期诊断率极低，被公认为 “癌中之王”。这类肿瘤的致命性不仅源于其侵袭性生长和早期转移，更在于对化疗、放疗等传统治疗手段的天然耐药——即便 DNA 被化疗药物破坏得支离破碎，癌细胞仍能凭借强大的修复能力死里逃生。

而这背后，一个被研究了数十年的致癌基因MYC，终于露出了它不为人知的 “双面性”。数据显示，超过 90% 的胰腺癌患者存在MYC基因的异常激活，长期以来科学家只知道它是驱动肿瘤无限增殖的 “油门”，却始终无法解释：为什么 DNA 损伤如此严重的癌细胞，反而能活得更顽强？

近日，一篇发表在国际顶级期刊《Genes & Development》上的研究给出了颠覆性答案。来自俄勒冈健康与科学大学（OHSU）等机构的科学家团队发现，MYC 蛋白不仅是调控基因表达的 “转录大师”，在 DNA 受损时还会摇身一变成为 “应急修理工”，直接奔赴断裂现场修复 DNA 双链。这种功能转换的关键，在于 MYC 蛋白第 62 位丝氨酸的磷酸化修饰——被磷酸化后的 pS62-MYC 会离开传统的基因启动子区域，精准定位到 DNA 双链断裂（DSB）位点。

为了验证这一发现，研究人员采用了 DNA 损伤原位邻近连接技术（DI-PLA），首次直观观察到 MYC 蛋白与 Cas9 诱导的特异性 DSB 以及复制压力诱导的 DSB 存在直接结合，且这种结合在多种癌细胞系中普遍存在。进一步的 CUT&RUN 测序显示，当细胞遭遇复制压力时，虽然 MYC 在全基因组的整体结合位点减少，但它与 DNA 损伤标志物 FANCD2 的共定位比例却几乎翻倍，说明 MYC 会主动从转录位点 “转移” 到损伤位点执行修复功能。

通过两种互补的邻近标记蛋白质组学技术（MYC-BioID2 和 MYC-miniTurboID），研究人员系统鉴定了 MYC 的互作蛋白组，发现其中显著富集了 BRCA1、RAD51、PARP1 等 49 种核心 DNA 修复因子，尤其是同源重组（HR）通路的关键蛋白，证实 MYC 并非单独发挥作用，而是通过搭建 “修复平台” 招募整个修复机器。

更关键的是，研究人员明确了 pS62-MYC 是这一过程的核心开关。当将 MYC 的第 62 位丝氨酸突变为不能被磷酸化的丙氨酸（S62A-MYC）后，MYC 完全失去了定位到 DSB 的能力，也无法再与 BRCA1、RAD51 结合。实验结果显示，表达 S62A-MYC 的癌细胞中，BRCA1 和 RAD51 向损伤位点的招募效率大幅下降，同源重组修复效率降低了约 20%，DNA 损伤持续累积无法清除，最终导致细胞在化疗药物处理后的存活率显著降低。与之相反，保留了持续 pS62 修饰的 T58A-MYC 突变体，展现出比野生型 MYC 更强的 DNA 修复能力和细胞存活能力。

这一机制在胰腺癌中得到了完美的临床验证。研究人员分析了 289 例原发性和转移性胰腺癌患者的转录组数据，发现 MYC 通路活性与复制压力特征、DNA 修复通路活性呈显著正相关。在携带 DNA 损伤反应（DDR）基因突变的患者中，高 MYC 活性人群的生存期显著短于低 MYC 活性人群，说明 MYC 的 DNA 修复功能能让癌细胞 “耐受” 自身的基因组缺陷，从而形成更具侵袭性的表型。

通过对 34 例胰腺癌患者的组织芯片进行循环免疫荧光分析，研究人员进一步在单细胞水平证实，pS62-MYC 的表达量与 RAD51、γH2AX、pRPA 等 DNA 损伤修复标志物呈强正相关，且这种相关性独立于患者的 DDR 基因突变状态。在患者来源的胰腺癌细胞系中，使用 PP2A 磷酸酶激活剂 DT061 特异性降低 pS62-MYC 水平后，癌细胞的 DNA 修复能力和化疗耐药性均显著下降。

MYC 一直被称为肿瘤药物研发领域的 “圣杯”，同时也被贴上了 “不可成药” 的标签——其蛋白结构光滑松散，缺乏传统小分子药物的结合口袋，且 MYC 在正常细胞中也承担着基础生理功能，全面抑制会带来严重的毒副作用。

而这项研究的重大意义在于，它找到了一个可以特异性靶向癌细胞的 “弱点”：正常细胞很少面临持续的复制压力和 DNA 损伤，几乎不需要启动 pS62-MYC 介导的应急修复机制；而癌细胞恰恰高度依赖这一通路来耐受化疗和自身基因组不稳定性带来的损伤。这意味着，未来的药物研发无需完全清除 MYC 蛋白，只需特异性阻断 pS62-MYC 与修复因子的相互作用，就能让癌细胞失去 “自我修复” 的能力，从而对化疗和放疗重新敏感。

目前，俄勒冈健康与科学大学已经启动了多项针对 MYC 通路的早期临床试验，探索 MYC 抑制剂与 DNA 损伤类药物联合治疗胰腺癌的可行性。研究者指出，DNA 修复本是细胞维持基因组稳定的 “守护者”，但在癌症中却被癌细胞劫持成为耐药的 “保护伞”。这项研究剥开了 MYC 蛋白的双重身份：它不仅是驱动肿瘤增殖的基因表达操控者，更是守护癌细胞基因组完整性的 “守夜人”。pS62-MYC 这一关键修饰位点的发现，不仅解开了困扰领域多年的 MYC 致癌悖论，更为胰腺癌、肺癌等 MYC 驱动的难治性肿瘤提供了全新的治疗靶点，有望让传统化疗在精准医疗时代重获新生。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Gabriel M Cohn,Colin J Daniel,Jennifer R Eng, et al. MYC serine 62 phosphorylation promotes its association with DNA double-strand breaks to facilitate repair and cell survival under genotoxic stress. Genes & Development (2026). DOI:10.1101/gad.352832.125.