上皮细胞去分化与肌成纤维细胞活化是慢性肾脏病（CKD）进展的关键驱动因素。IGFBP6 表达升高与慢性肾脏病患者肾功能下降相关，但其具体作用及分子机制尚不明确。

2026年5月22日，安徽医科大学王维、孟晓明、庾聚涛共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Renal IGFBP6 Interacts With THBS1 to Drive Renal Cellular Senescence and Fibrosis”的研究论文。本研究发现，肾纤维化患者及动物模型的肾组织中，IGFBP6表达水平显著上调。全身性敲除或肾小管特异性敲除IGFBP6，可减轻小鼠肾细胞衰老与肾纤维化病变。

体外实验表明，敲低IGFBP6能够维持上皮细胞表型，并抑制成纤维细胞活化。此外，靶向抑制IGFBP6可有效缓解肾细胞衰老与肾纤维化，展现出良好的治疗潜力。机制研究显示，IGFBP6可作为衔接蛋白结合血小板反应蛋白1（THBS1），抑制THBS1经泛素化途径降解，进而激活上皮细胞内THBS1-CD47通路，最终诱发肾细胞衰老与纤维化。研究证实，通过基因敲除或中和抗体抑制IGFBP6，均可改善肾细胞衰老与纤维化。这表明IGFBP6/THBS1/CD47通路有望成为慢性肾损伤的潜在治疗靶点。

慢性肾脏病（CKD）是全球高发的公共卫生问题，发病率仍在持续上升。肾纤维化是慢性肾脏病共同的病理特征，其严重程度与患者预后密切相关。肾纤维化主要表现为炎症细胞浸润、肌成纤维细胞活化及间质胶原沉积。近端肾小管细胞（PTCs）对损伤高度敏感，是目前公认的肾纤维化始动细胞。

受损的近端肾小管细胞首先出现适应性异常反应，分泌多种细胞因子与生长因子，放大炎症效应。该级联炎症反应继而激活成纤维细胞，并诱导近端肾小管细胞发生部分上皮间质转化（EMT），造成细胞外基质（ECM）大量蓄积，最终引发肾纤维化与肾功能减退。近年来，越来越多证据表明，肾小管上皮细胞衰老在肾纤维化发病机制中起到重要作用。衰老的肾小管上皮细胞会呈现衰老相关分泌表型（SASP），释放促纤维化细胞因子，加速纤维化进程。现有研究证实，近端肾小管细胞衰老加剧是肾纤维化的典型特征，并可推动疾病进展，但肾脏细胞衰老的确切机制尚未阐明。因此，挖掘新型治疗靶点、解析抑制近端肾小管细胞衰老及后续肌成纤维细胞活化的具体机制，可为肾纤维化提供新的治疗思路。

胰岛素样生长因子结合蛋白6（IGFBP6）属于IGFBP家族，该家族为一类分泌型蛋白，可结合IGFs/IGFR。IGFBP6还可不依赖IGFs/IGFR信号通路，参与细胞生长、分化及免疫调控等多种生物学过程。既往研究发现，慢性肾脏病及终末期肾病（ERSD）患者血清中IGFBP6水平显著升高，且其表达量与估算肾小球滤过率（eGFR）呈负相关。利用荧光激活细胞分选（FACS）技术，从αSMA-RFP转基因小鼠纤维化肾脏中分离得到α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）阳性细胞，检测发现这类细胞中IGFBP6表达也明显上调。上述结果均提示IGFBP6在肾纤维化中发挥重要作用，但其在肾纤维化中的具体功能与调控机制仍有待明确。

靶向抑制IGFBP6可减轻慢性肾损伤中的纤维化与细胞衰老程度（图源自Advanced Science ）

本研究检测发现，人类肾纤维化样本与小鼠纤维化模型肾脏组织中，IGFBP6的信使RNA与蛋白均持续高表达，且表达水平与慢性肾脏病及肾纤维化严重程度呈正相关。研究利用IGFBP6全基因敲除（KO）小鼠、肾小管上皮细胞条件性敲除（cKO）小鼠开展实验，证实IGFBP6可促进肾细胞衰老、肌成纤维细胞活化及纤维化发生发展。机制研究表明，IGFBP6能够结合血小板反应蛋白1（THBS1），抑制THBS1经泛素化途径降解，进而激活上皮细胞内THBS1-CD47通路，最终诱导肾小管细胞衰老。本研究还在多种肾纤维化模型中验证了IGFBP6中和抗体的作用，证实其可抑制细胞衰老、减轻纤维化。综上，IGFBP6有望成为慢性肾脏病全新的治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.75802