Cell Death & Differ：揪出免疫逃逸的“帮凶”，浙江大学郑一春等团队发现ALG1为PDL1加上“保护罩”，成免疫治疗新靶点

2026-06-01 17:27:44
来源：医药头条

ALG1（天冬酰胺连接糖基化蛋白1同源物）是一种β-1,4-甘露糖转移酶，催化N-糖基化通路中的首个关键步骤。虽然其在先天性糖基化缺陷疾病中的作用已得到充分证实，但ALG1在膀胱癌（BC）进展中的贡献，尤其是其对肿瘤免疫微环境的影响，仍未被充分阐明。

2026年5月21日，浙江大学郑一春和温州医科大学WY Cai共同通讯在Cell Death & Differentiation在线发表题为ALG1-mediated PDL1 glycosylation drives macrophage m2 polarization to promote bladder cancer progression的研究论文。

该研究系统解析了ALG1在膀胱癌中的病理意义及分子机制。结果显示，ALG1可直接与程序性死亡配体1（PDL1）相互作用并催化其糖基化，该结论已通过位点定向突变及糖苷酶抑制剂实验得到验证。该糖基化修饰通过遮蔽PDL1免于泛素介导的蛋白酶体降解，从而增强其蛋白稳定性及细胞膜表面表达。进一步地，ALG1驱动的PDL1糖基化通过持续激活PD1/PDL1信号轴增强免疫抑制信号，促进肿瘤相关巨噬细胞M2型极化（TAM-M2），从而促进肿瘤免疫逃逸。

这些作用共同重塑肿瘤微环境，使其向免疫抑制状态转变。体外及体内实验均表明，抑制ALG1可有效逆转PDL1介导的免疫抑制作用，并恢复肿瘤对抗PD1治疗的敏感性。

综上，本研究揭示ALG1是调控PDL1稳定性及肿瘤免疫抑制的重要翻译后修饰调控因子，靶向ALG1介导的糖基化有望提升免疫治疗效果并克服膀胱癌的免疫逃逸。

膀胱癌（BC）仍然是一个重要的全球健康负担，在全球范围内发病率位居第九，在男性中位列第四大常见癌症。尽管治疗手段不断进步，肌层浸润性膀胱癌（MIBC）仍然预后较差，五年生存率低于50%，且在常规治疗后复发率超过70%。

MIBC的侵袭性特征和高复发风险凸显了阐明其发生与进展分子机制的迫切需求。因此，识别治疗靶点并开发创新治疗策略对于改善膀胱癌患者的临床结局至关重要。基础与转化研究不仅有助于解析疾病发生机制，也为更精准和有效的个体化治疗提供可能。

ALG1编码一种定位于内质网（ER）的β-1,4-甘露糖转移酶，通过将N-乙酰葡萄糖胺（GlcNAc）转移至新生糖链中的天冬酰胺残基，催化N-糖基化的初始步骤。作为关键的翻译后修饰，N-糖基化参与蛋白折叠、细胞信号传导、细胞间通讯及免疫反应调控。ALG1最初与先天性糖基化障碍（CDG）相关，这是一类由糖基化酶缺陷引起的罕见代谢性疾病。

其中ALG1突变属于CDG I型，表现为癫痫、中枢神经系统结构异常及肌张力低下，但无重症肌无力样症状。近年来研究提示ALG1也参与肿瘤进展，例如ALG1敲低可破坏N-钙黏蛋白在N651/N692位点的糖基化，从而削弱细胞黏附并抑制肝细胞癌的迁移能力；此外，ALG1还可通过miRNA调控及蛋白二硫异构酶（PDI）通路调节氧化应激耐受。然而，ALG1在膀胱癌中的功能仍完全未知，阐明其介导的糖基化在BC中的作用具有重要意义。

图1.研究的机制示意图（摘自Cell Death & Differentiation）

PDL1是肿瘤细胞表达的重要免疫检查点分子，通过与PD1结合抑制T细胞功能，从而促进肿瘤免疫逃逸。糖基化是调控PDL1稳定性与功能的重要修饰方式。例如，O-GlcNAc修饰可干扰PDL1与肝细胞生长因子调控酪氨酸激酶底物（HGS）的相互作用，促进其内体降解；N-糖基转移酶STT3可增强PDL1糖基化，使其在癌干细胞中积累并强化免疫逃逸；EGF诱导的糖基化则可阻碍GSK3β介导的PDL1降解，从而稳定PDL1并增强其免疫抑制功能。

质谱研究已鉴定PDL1胞外结构域存在四个保守N-糖基化位点（N35、N192、N200、N219）。这些研究表明糖基化是调控PDL1功能的重要机制，但在膀胱癌中调控PDL1糖基化的上游机制仍不清楚。

在本研究中，作者揭示了ALG1在膀胱癌进展中的临床意义及分子机制。结果显示，BC细胞通过逃避SYVN1介导的泛素化降解以维持ALG1高表达，并进一步发现ALG1在调控PDL1糖基化及塑造免疫抑制性肿瘤微环境中的新功能。本研究不仅加深了对膀胱癌生物学的理解，也提示ALG1可能成为未来治疗策略中的潜在靶点。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01764-z