Autophagy：关键蛋白的“叛变”，中山大学卢广等团队揭示PRKN在急性心肌损伤中驱动铁死亡，成为治疗新靶点

2026-06-01 18:27:47
来源：医药头条

线粒体损伤是心肌缺血再灌注（MIR）损伤的关键驱动因素。尽管PRKN（parkin RBR E3泛素蛋白连接酶）作为PINK1（PTEN诱导激酶1）-PRKN线粒体自噬通路中的关键E3泛素连接酶已被广泛研究，但其在急性MIR损伤中的作用与机制仍尚未完全阐明。

2026年5月26日，中山大学卢广，北京大学白云和Ming Cui共同通讯在Autophagy在线发表题为PRKN-IMMT/MIC60 axis promotes myocardial ischemia-reperfusion injury via lysosomal degradation of GPX4的研究论文。

该研究发现，在缺氧/复氧（H/R）条件下，PRKN通过促进心肌细胞铁死亡而加剧MIR损伤。机制上，PRKN与IMMT/MIC60（线粒体内膜蛋白）相互作用，并介导其泛素化及蛋白酶体依赖性降解；IMMT是维持嵴结构及线粒体完整性的核心线粒体内膜蛋白。IMMT的破坏进一步促使铁死亡主要抑制因子GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）通过溶酶体途径降解，从而触发铁死亡。

与上述发现一致，心脏特异性immt基因敲除小鼠在体内表现出对MIR损伤的易感性增强。本研究确立了PRKN驱动的IMMT降解是MIR损伤的关键病理机制，并提示PRKN-IMMT轴具有作为心脏保护治疗靶点的潜力。

急性心肌梗死仍然是全球心血管疾病死亡的主要原因之一。尽管及时的血流重建是挽救缺血心肌最有效的策略，但它却矛盾地诱导了心肌缺血再灌注（MIR）损伤，该现象加剧了心肌细胞死亡，最终导致梗死面积扩大和临床结局恶化。

线粒体损伤是MIR损伤的核心驱动因素，通过三种相互关联的病理机制表现出来。在结构上，线粒体发生过度分裂和破裂，破坏了细胞器的完整性，并直接触发心肌细胞死亡。同时，氧化应激通过活性氧（ROS）介导的脂质过氧化加剧损伤，该过程独立地破坏线粒体膜完整性和功能。

关键的是，钙离子失调与ROS协同作用，激活线粒体膜通透性转换孔（mPTP）的开放，最终导致能量代谢崩溃、细胞凋亡信号激活以及不可逆的心功能障碍。因此，阐明在MIR中控制心肌细胞死亡的线粒体损伤的分子机制，对于制定减轻再灌注损伤、从而改善患者预后的靶向策略至关重要。

图1.PRKN-IMMT-GPX4轴加重MIR损伤的机制说明（摘自Autophagy）

迄今为止，已发现缺血再灌注可激活多种程序性心肌细胞死亡途径，包括细胞凋亡、坏死性凋亡和铁死亡，形成一个复杂且相互关联的死亡网络。在此背景下，线粒体质量控制作为细胞能量代谢和细胞死亡信号整合的中枢枢纽。PRKN作为一种关键的泛素E3连接酶，已被确立为线粒体自噬的主要调控因子，在清除受损线粒体中发挥不可或缺的作用，从而维持线粒体稳态并促进细胞存活。

PRKN通过促进线粒体外膜（OMM）蛋白（如电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）和线粒体融合蛋白2（MFN2））的泛素化来协调这一过程，以确保高效的线粒体自噬。相反，也有研究揭示，PRKN在线粒体自噬过程中促进MCL1（MCL1凋亡调控因子，BCL2家族成员）的泛素化和降解，这使细胞对死亡更加敏感。

因此，这些发现揭示了PRKN在不同应激条件下细胞命运决定中的多重作用。在MIR的背景下，由于存在相互矛盾的证据，PRKN在心肌细胞命运决定中的作用及其潜在机制仍未明确。据报道，PRKN激活线粒体自噬并抑制mPTP开放，从而减轻心肌细胞死亡。相反，也有报道称其加剧线粒体损伤并促进细胞死亡，这突显了其在MIR病理学机制影响上的显著不一致性。

在本研究中，作者旨在阐明PRKN在缺血再灌注条件下心肌细胞命运决定中的精确作用及其对MIR损伤的贡献。作者发现，PRKN介导了线粒体内膜蛋白（IMMT）的泛素化和降解，而IMMT在MIR期间的心肌细胞铁死亡中发挥重要作用。作者的研究阐明了MIR损伤的分子机制，并为MIR损伤的治疗提供了潜在靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2674713