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Cancer Res：肿瘤的“代谢帮凶”，复旦大学刘杰等团队揭示癌症相关成纤维细胞如何制造乳酸“保护罩”助长放疗抵抗
- 2026-06-02 09:27:45
- 来源：医药头条
放疗（RT）耐受仍然是三阴性乳腺癌（TNBC）有效治疗的主要障碍，因此亟需明确驱动耐药的机制。
2026年5月22日，复旦大学刘杰，Xiaoli Yu和天津医科大学郝继辉共同通讯在Cancer Research 在线发表题为The SDC1–ENO1 Axis in Cancer-Associated Fibroblasts Generates a Lactate-Rich Microenvironment That Drives Tumor Radioresistance的研究论文。
该研究发现，癌症相关成纤维细胞（CAF）来源的SDC1是乳腺癌放射抵抗的关键介导因子。SDC1可与糖酵解酶烯醇化酶1（ENO1）的TIM桶状结构域结合，阻止FBXW7介导的降解，从而促进有氧糖酵解并导致乳酸积累。由此形成的富乳酸微环境不仅促进肿瘤干性，还显著抑制自然杀伤细胞（NK细胞）和CD8+T细胞的细胞毒功能。
药理学上，抑制ENO1或阻断乳酸外排可恢复肿瘤放疗敏感性。靶向SDC1阳性CAF的抗体–药物偶联物（indatuximab ravtansine，BT062）与放疗在体内表现出协同作用，可显著降低肿瘤负荷，减少具有干性特征的肿瘤细胞，并重塑免疫微环境。
这些结果揭示了一种由CAF驱动的代谢程序，该程序通过促进肿瘤干性并重塑免疫环境来增强放射抵抗，提示在三阴性乳腺癌中靶向SDC1阳性CAF具有潜在治疗价值。
三阴性乳腺癌（TNBC）是最具侵袭性的乳腺癌亚型，其特征为雌激素受体、孕激素受体及HER2均为阴性表达。由于缺乏可靶向的分子靶点，其治疗选择有限，整体预后较差。放射治疗（RT）在TNBC的治疗中占据重要地位，是保乳手术后的标准辅助治疗手段。
尽管许多患者对RT反应良好，但仍有10%–20%的患者在5年内发生局部区域复发，部分患者甚至在24个月内快速进展，提示放射抵抗仍是关键临床挑战。
除辅助治疗外，RT还用于：（1）高危患者的乳房切除后放疗，（2）不可手术局部病灶的根治性治疗，（3）复发后的挽救治疗，以及（4）转移病灶的姑息治疗。近期临床研究还发现，RT可能通过调节肿瘤微环境增强免疫治疗反应；此外，新辅助RT在未获得病理完全缓解（pCR）的患者中也可能提高肿瘤应答率。
然而，对于放射抵抗患者而言，RT不仅可能带来不必要的副作用，还可能延误更有效的系统治疗，尤其是在晚期疾病中。因此，亟需可靠的放射敏感性生物标志物以指导个体化治疗。
图1.全文总结图（摘自Cancer Research）
早期放射生物学研究主要集中在肿瘤细胞本身，而对肿瘤微环境（TME）中复杂细胞互作的关注相对不足。近年来越来越多证据表明，基质成分在决定放疗疗效中起关键作用。作为实体肿瘤反应性基质的重要组成部分，癌症相关成纤维细胞（CAFs）在放疗过程中不可避免地受到辐射影响。已有研究显示，CAFs可通过多种机制削弱放疗效果，包括分泌生长因子、维持肿瘤干性以及重塑细胞外基质（ECM）。
SDC1（Syndecan-1）是一种硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，可作为生长因子与趋化因子的共受体。在乳腺癌中，其在肿瘤细胞中的表达与较差总体生存相关。在TNBC中，作者观察到SDC1在肿瘤基质中的表达明显高于肿瘤细胞本身，这与既往研究一致，即侵袭性肿瘤中基质SDC1上调，而肿瘤细胞中常呈下调趋势。
已有研究表明，成纤维细胞中的SDC1通过促进异常细胞外基质组装，增强肿瘤细胞迁移与侵袭能力。然而，SDC1+ CAF在放疗反应中的具体作用仍不清楚，有待进一步研究。
本研究发现SDC1作为CAFs中的代谢调控因子，通过乳酸信号驱动放射抵抗。机制上，SDC1通过其胞质尾部与ENO1的TIM桶结构域直接结合，抑制FBXW7介导的降解，从而稳定ENO1蛋白水平，增强糖酵解并促进乳酸生成。
这一代谢重编程不仅促进肿瘤干性形成，还重塑肿瘤微环境，进一步增强放射抵抗。在治疗层面，靶向SDC1的抗体-药物偶联物可清除重编程CAF，在体内显著提高肿瘤放疗敏感性。
参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-3806
