大脑是人体代谢最旺盛的器官之一，高效清除其产生的蛋白质废物对维持神经功能至关重要。由于缺乏传统淋巴管，中枢神经系统依赖一个被称为“类淋巴系统”的复杂网络，通过脑脊液循环与血管周围空间等结构来“冲洗”大脑，运走代谢垃圾。该系统的功能障碍被认为是脑衰老和阿尔茨海默病等神经退行性疾病中淀粉样蛋白等废物异常堆积的关键原因。

然而，大脑废物生理性排出的精确路径图谱一直模糊不清。传统研究方法多采用向脑脊液中注射外源性示踪剂，但压力注入可能改变颅内正常的液体动力学，无法真实反映内源性蛋白质的清除过程。不同示踪剂和实验方案的差异也导致了研究结果的矛盾。

2026年5月29日，Gladstone 研究所Andrew C. Yang团队在Cell在线发表题为Physiological brain clearance architecture revealed by neuronal protein tracing的研究论文。

该研究开发了一套非侵入性的基因报告系统。他们让小鼠神经元自身持续产生一种稳定的荧光蛋白（ZsGreen）作为“内源性示踪剂”，从而在不干扰正常颅内压和液体流动的前提下，首次清晰、完整地追踪了由神经元产生的蛋白质废物的“天然”清除全过程。

文章模式图（图源自Cell）

这项研究获得了一系列突破性发现，重新定义了我们对大脑清除系统的认知：

1.发现了被忽略的路径与“热点”：新技术揭示了被传统注射方法所遗漏的独特排泄路径和关键的边界组织“热点”，这些位置是废物离开大脑进入循环前的重要站点。

2.明确了排泄路径的层级与速度：研究量化了不同出口的效率，发现废物经颅骨骨髓的清除较慢，而通过硬脑膜淋巴管和鼻腔黏膜的排出则更为迅速。

3.揭示了“分区式清除”原则：大脑不同区域的废物倾向于经由最近的解剖学出口排出，遵循“最近出口”原则。这意味着大脑清除网络是一个高度有序的分区式系统，而非均匀混合。

4.鉴定了边界的“免疫哨兵”：在清除路径的边界“热点”处，存在着特定的免疫细胞（如具有耐受表型的常驻B细胞），它们负责摄取和监视来自大脑的抗原，构成了一个独特的“边界免疫微环境”，可能在维持脑免疫稳态中发挥关键作用。

5.阐明了疾病如何破坏清除：在疾病模型中，不同的病理过程以不同方式破坏这一系统。神经炎症会导致血管渗漏，使废物异常进入血液；而淀粉样蛋白病变则会导致废物在脑实质中滞留，并堵塞边界出口。

这项研究将大脑清除系统定义为一个由有序路径、分区组织和免疫微环境精密构成的复合系统。其功能失调可能是神经退行性疾病中局部病理易感性的根本原因。该研究不仅为理解大脑“排污”的生理机制提供了全新框架，也为针对“类淋巴系统”开发新的疾病治疗策略奠定了重要理论基础。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00515-5