免疫检查点抑制剂为部分癌症带来了革命性疗效，但在结直肠癌中却常遭遇“冷遇”。绝大多数（85%）的微卫星稳定型肿瘤对其不敏感，即便是在突变更多、理论上应更有效的微卫星不稳定型患者中，也有一半无效。这强烈提示，肿瘤内部存在超越基因突变的深层免疫抑制机制。

2026年5月26日，哈尔滨工业大学胡颖团队在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为LISS enables immune evasion of colorectal cancers irrespective of MSI status的研究论文，该研究揭示了一个全新的关键因子：一种名为LISS 的长链非编码RNA。它被证明是驱动结直肠癌免疫逃逸、导致免疫治疗耐药的“帮凶”。

核心发现：一个普适的免疫抑制开关

研究发现，LISS在结直肠癌中高表达，且与患者的不良预后相关。更重要的是，无论肿瘤属于MSS型还是MSI型，LISS都能显著抑制T细胞的杀伤功能，削弱免疫系统的攻击效果。这意味着，靶向LISS有望克服对免疫治疗不敏感的普遍难题。

机制揭秘：如何精准破坏“警报”系统

研究深入阐明了LISS的“作案手法”，它通过干扰一个核心的免疫信号通路发挥作用：

1.“劫持”关键激酶：LISS在细胞质中，通过其特殊的RNA结构域，直接“绑定”了钙调蛋白依赖性激酶IIγ 。CamKIIγ是激活STAT1信号通路的关键分子之一。

2.关闭“警报”信号：这种结合阻断了CamKIIγ对STAT1蛋白第727位丝氨酸的磷酸化。这个磷酸化修饰对STAT1的完全活化至关重要。

3.削弱“身份展示”：STAT1活化不足，导致其下游的重要靶基因——MHC-I类分子的表达水平下降。MHC-I是肿瘤细胞向免疫系统展示自身异常抗原的“身份证”，其表达降低使得肿瘤细胞成功“隐身”，躲过T细胞的识别与攻击。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

体内外验证与治疗潜力

机制在动物模型中得到了有力证实：在肠上皮细胞中过表达LISS，能显著促进小鼠肠道肿瘤的发展。在临床样本中，LISS的高表达也与MHC-I的低表达呈显著负相关。

最关键的是，研究验证了其治疗潜力。利用靶向LISS的反义寡核苷酸封装在脂质纳米颗粒中递送至肿瘤，在小鼠模型中能显著抑制肿瘤生长。更重要的是，将ASO与PD-1抗体联合使用，能够显著提升原本对免疫治疗无效的MSS型及MSI型结直肠癌的治疗效果，其主要机制是恢复了肿瘤细胞MHC-I的表达。

总结与展望

这项研究不仅发现了一个全新的、不依赖MSI状态的免疫抑制分子LISS，还完整揭示了其通过“LISS-CamKIIγ-STAT1-MHC-I”轴抑制肿瘤免疫原性的新机制。这为理解结直肠癌广泛的免疫治疗耐药性提供了新视角。

靶向LISS的ASO疗法展现出与免疫检查点抑制剂优异的协同效应，为攻克结直肠癌免疫治疗瓶颈提供了极具前景的新策略。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02671-y