组蛋白翻译后修饰（PTMs）是调控基因表达与细胞功能的关键，可通过染色质修饰将代谢与表观遗传调控关联起来，在生理及疾病进程中发挥重要作用。L-乳酸是糖酵解的代谢产物，在瓦博格效应与缺氧状态下，肿瘤微环境（TME）中L-乳酸水平显著升高。

乳酸是肿瘤重要的碳源，可在TME的细胞间转运；组蛋白乳酸化是其联系表观遗传的重要形式，在肿瘤发生发展中起到关键作用。例如H3K18la能上调m6A修饰关键酶METTL3的表达，增强肿瘤浸润髓系细胞（TIMs）的免疫抑制能力，而该细胞与结肠癌患者不良预后密切相关。上述研究表明，组蛋白乳酸化参与介导TME内的细胞间通讯。

组蛋白乳酸化的调控机制十分复杂，既存在酶促途径（CBP/p300为催化酶、HDAC1-3为去修饰酶），也包含近年新发现的非酶促通路。目前，组蛋白乳酸化的下游效应仍未被完全阐明，鉴定并解析组蛋白乳酸化识别蛋白是当下研究热点。本研究结合生化、结构生物学及细胞实验，证实YEATS家族蛋白AF9是转录活化相关修饰标记H3K9la的识别蛋白，该结论也被其他团队借助光亲和探针实验验证。

H3K9la虽属于活化型染色质修饰，但其与AF9的结合亲和力低于组蛋白乙酰化。与之不同，组蛋白巴豆酰化可增强AF9的结合能力，并招募DOT1L、超级延伸复合物（SEC）等转录激活复合物，进而促进转录。

不过，二者结合力较弱的缺陷，可由乳酸通过转录因子KLF2介导的正反馈环路弥补：AF9结合KLF2启动子区的H3K9la并促进其表达，KLF2则反向结合AF9启动子激活其转录，由此形成自我强化的调控环路。该环路放大乳酸化依赖的基因表达效应，激活TGF-β信号通路、糖酵解及丝氨酸合成等促癌通路，最终推动管腔型乳腺癌的进展与转移。

图形摘要（图源自Cell Reports）

对管腔型乳腺癌组织开展转录组及空间单细胞测序分析后发现，相较于癌旁正常组织，肿瘤组织内AF9、KLF2及乳酸化相关通路的表达水平显著上调。已知组蛋白乳酸化可调控巨噬细胞的抗炎、免疫逃逸及创伤修复相关通路，因此该修饰在管腔型乳腺癌中异常升高，大概率参与构建免疫抑制型TME。

综上，本研究证实AF9、H3K9la与KLF2构成了代谢-表观遗传反馈核心轴，整合代谢、表观遗传及肿瘤相关信号通路。该反馈轴不仅驱动肿瘤生长与转移，也体现出管腔型乳腺癌对代谢及微环境信号的高度依赖，解释了该肿瘤高发的原因。

本研究明确管腔型乳腺癌属于代谢相关疾病，同时指出AF9与组蛋白乳酸化可作为理想靶点，用于阻断这一致病反馈环路。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117429