炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病和溃疡性结肠炎（UC）。IBD患者相比普通人群可能有更高的抑郁和焦虑风险，导致生活质量和治疗挑战下降。T细胞免疫应答失衡是IBD发病的重要诱因，因此亟需深入探究疾病进程中调控T细胞功能的分子机制。

初始T细胞原本处于静息状态，在抗原受体与共信号通路的刺激下会迅速活化。T细胞活化后进入细胞周期并发生克隆性扩增，随后通过一系列有序的转录及转录后调控过程，分化为不同效应细胞亚群。T细胞活化24小时内，核糖体合成量可提升13倍以上，以此满足细胞快速增殖过程中大量蛋白质的合成需求。

转录组分析显示，扩增状态T细胞中上调的基因多编码核糖体与核小体组分，这也说明核糖体在T细胞由静息态向活化态转变的过程中发挥关键作用。蛋白质翻译效率决定着T细胞的增殖与功能，因此解析核糖体相关调控分子具有重要意义。

RNA结合蛋白（RBPs）是RNA代谢的核心调控因子，参与多个生物学过程。DExD盒解旋酶21（DDX21）是一种多功能DEAD盒解旋酶，对核糖体生成至关重要。该分子可调控RNA聚合酶Ⅰ的转录过程，协助小核仁RNA招募至核糖体前体复合物。

此外，DDX21还参与表观遗传沉默，并通过调控c-Jun与rRNA合成提升患者无病生存期。目前该RNA解旋酶的多项功能已被陆续报道，但其在T细胞翻译调控中的作用仍缺乏系统研究。

药物抑制核糖体生成可缓解 T 细胞介导的结肠炎（图源自Advanced Science）

本研究发现，IBD病变组织内CD4⁺T细胞的DDX21表达水平与细胞周期、翻译通路存在显著关联。在小鼠T细胞中条件性敲除Ddx21后，T细胞稳态被打破，细胞增殖能力受到抑制。因此，Ddx21缺陷型CD4⁺T细胞难以诱发过继性转移性结肠炎。

与输注野生型（WT）CD4⁺T细胞的受体小鼠相比，输注Ddx21缺陷型CD4⁺T细胞的小鼠体内，T细胞浸润及细胞因子分泌水平均明显降低。机制研究表明，T细胞活化后，DDX21是保障核糖体正常生成的关键分子，同时可促进细胞周期关键转录因子DP1（TFDP1）的mRNA翻译。

基于该作用机制，本研究使用核糖体生成信号抑制剂KU55933靶向该通路，可模拟Ddx21敲除的效果：该药物能够缓解葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎，并抑制致病性CD4⁺T细胞扩增。综上，本研究证实DDX21是调控T细胞扩增的核心分子，有望成为治疗IBD及其他自身免疫病的潜在靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202516653