包括糖尿病足溃疡（DFUs）在内的慢性难愈性伤口是亟待解决的临床难题。该病预后极差，新发DFU 患者的5 年生存率仅为50%~60%，低于多数常见恶性肿瘤。伤口愈合是一系列高度协同的生物学过程，分为炎症、增殖、组织重塑三个阶段，各阶段相互重叠又彼此区分。

其中，炎症期向增殖期的转换是伤口愈合的关键环节；该进程受阻会导致上皮再生障碍、炎症持续存在，这也是糖尿病溃疡等慢性伤口的典型病理特征。

巨噬细胞是调控伤口各愈合阶段的核心细胞。循环血单核细胞募集至组织损伤部位后，会分化为促炎型巨噬细胞，清除病原体与细胞碎片。后续巨噬细胞会发生表型转换，转变为修复型、促增殖型细胞，助力血管生成、细胞增殖与组织再生。

因此，阐明调控巨噬细胞由促炎表型向修复表型转换的分子机制，对修复愈合停滞的伤口至关重要。除可溶性因子外，巨噬细胞还可感知并响应微环境中的物理信号，这类信号会显著影响巨噬细胞的活化与极化。生物物理信号可通过YAP通路调控巨噬细胞炎症反应；机械敏感阳离子通道Piezo1是巨噬细胞重要的力学感受器，在高硬度基质中，Piezo1介导钙离子内流，可形成肌动蛋白聚合与炎症活化的正反馈环路。

物理信号对巨噬细胞阶段转换的作用已得到证实，但力学感知过程如何被调控、进而介导炎症向增殖表型转变，目前尚不明确。

细胞骨架相关蛋白 4（CKAP4，又称CLIMP-63）是一种 Ⅱ 型跨膜蛋白，定位于内质网（ER），主要维持内质网形态、调控细胞器分布，并介导内质网与线粒体连接。以往研究多将CKAP4视作Dickkopf-1（DKK1）的受体，近年研究发现该蛋白还参与细胞力学信号传导与运动功能调控。

在膀胱癌细胞中，CKAP4可使细胞膜从中心到外周形成硬度梯度，帮助细胞建立前后极性，实现定向迁移。目前CKAP4 在肿瘤进展中的功能已研究较为透彻，但它在免疫细胞中的作用仍不明确。巨噬细胞需要持续适应伤口微环境的力学特征，据此推测，CKAP4可通过生物力学机制调控巨噬细胞功能。

图形摘要（图源自Cell Reports）

本研究证实，CKAP4能够从生物力学层面抑制巨噬细胞向修复型极化。巨噬细胞中CKAP4缺失可推动伤口更早从炎症期进入增殖期，加快愈合进程。机制上，CKAP4 可结合TLN1并调控黏附相关力学信号传导；敲除 CKAP4 会增强巨噬细胞对基质硬度的感知能力。

本研究进一步验证了 CKAP4 与 TLN1 的相互作用：二者结合缺失后，TLN1 介导的力学信号通路被激活，信号转导及转录激活因子 6（STAT6）发生核转位，进而诱导巨噬细胞向修复型极化。在糖尿病伤口模型中，局部沉默巨噬细胞内Ckap4可恢复细胞力学敏感性，加速炎症期向增殖期转换，显著提升伤口愈合效果。

综上，CKAP4是巨噬细胞力学感知的负向调控因子。靶向干预 CKAP4 相关力学信号通路，可为慢性伤口提供全新的力学治疗方案。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117395