抗体药物被视为癌症精准治疗的重要武器。这类药物能够特异性识别肿瘤细胞表面的靶点，理论上可以实现“精确打击”。然而在临床实践中，许多抗体药物对实体瘤的疗效远不如预期。以头颈部鳞状细胞癌和胰腺导管腺癌为例，后者尤其凶险，五年生存率长期徘徊在10%左右。一个令人困惑的现实是：一些患者在细胞水平上显示药物靶点高表达，但抗体治疗依然无效。科学家逐渐意识到，问题可能不在药物本身，而在于药物根本没能有效到达肿瘤细胞所在的“战场”。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Biotechnology上题为“Single-cell spatial pharmacobiology identifies conserved stromal barriers to therapeutic antibody delivery in human solid tumors”的研究报告中，来自范德比尔特大学医学中心等机构的科学家们通过研究开发了一套名为“单细胞空间药物生物学”（SSP）的分析框架，SSP技术的独特之处在于，它将系统性输注的荧光标记治疗性抗体的原位成像，与高维度空间蛋白质组学相结合，从而能够在单细胞分辨率下同时测量三件事：抗体在肿瘤组织中的分布位置、抗体与其靶点的结合程度，以及肿瘤微环境的空间结构。

研究人员将此技术应用于两项1期临床试验中获取的肿瘤组织样本。这些样本来自接受帕尼单抗-IRDye800治疗的头颈部鳞癌和胰腺导管腺癌患者。结果令人惊讶：即使在同一个患者的肿瘤组织中，抗体在单细胞层面的递送和靶点结合也存在显著的空间异质性。换言之，肿瘤的某些区域药物分布良好，而另一些区域则几乎“无人问津”。

SSP在单细胞分辨率下定量分析治疗性抗体在原生组织中的递送和活性

进一步分析发现，这种不均匀分布并非随机发生，而是受到肿瘤微环境中保守的基质屏障的塑造。研究识别出两类主要的物理屏障。第一类是富含骨膜蛋白的细胞外基质聚集体，这种蛋白大量沉积在肿瘤基质中，形成致密的“围墙”。第二类是表达成纤维细胞活化蛋白的癌相关成纤维细胞群落。这两类结构在头颈部鳞癌和胰腺导管腺癌中均存在，并且均与抗体递送效率降低密切相关。肿瘤微环境中的非癌组织并非被动填充物，而是主动阻挡药物渗透的物理路障。

Rosenthal教授指出，SSP方法使研究人员能够精确观察药物在肿瘤内的分布路径，判断它与哪些细胞类型发生相互作用，评估其与分子靶点的结合强度，以及揭示肿瘤微环境的建筑结构如何影响药物的递送和活性。更为重要的是，通过直接测量抗体药物在靶点部位的递送情况，SSP可以区分两种本质上不同的治疗失败原因：是肿瘤区域对药物生物学上不响应，还是该区域根本没有暴露于足够浓度的药物之下。这一区分对于后续治疗策略的调整具有直接指导意义。

帕尼单抗-IRDye800是一种正处于荧光引导手术研究阶段的抗体药物。在癌症手术中，这类荧光标记抗体可以帮助外科医生更清晰地识别肿瘤边界，实现更精准的切除。SSP技术的应用不仅限于评估药物的治疗递送，同样可以为术中导航等应用场景提供药物分布的空间信息。

该研究首次在人类实体瘤组织中，以单细胞分辨率直观呈现了治疗性抗体与肿瘤微环境之间的“空间对抗”关系。过去研究者更多关注癌细胞自身的耐药突变，而SSP数据提醒人们：有时候药物连到达癌细胞身边的机会都没有。这项技术提供了一个新的分析框架，可以支持未来的耐药机制研究、给药策略优化以及空间生物标志物的发现。当然，SSP目前仍处于研究阶段，需要在更大样本量的患者人群中进一步验证其识别药物递送屏障、预测疗效的临床价值。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Lu, G., Hickey, J.W., Haist, M.et al.Single-cell spatial pharmacobiology identifies conserved stromal barriers to therapeutic antibody delivery in human solid tumors.Nat Biotechnol (2026). doi：10.1038/s41587-026-03152-x